Nivolumab 联合 5-氮杂胞苷治疗儿童期复发/难治性 AML

纳入标准：

年龄 患者必须≥ 1 岁且≤ 30 岁。

诊断

1. 复发或难治性 AML，骨髓中原始细胞≥5%（按形态）。

   • 第一次或多次复发，或
   • 未能进入缓解期（即 难治性）在第一次或多次复发后，或
   • 在两次或更多次诱导尝试后未能从最初的诊断进入缓解期。
2. 复发性或难治性 AML，原始细胞 ≤ 5%（按形态学）和 MRD 阳性疾病 (M1/MRD+)：两个系列骨髓显示稳定或上升的 MRD ≥ 0.1 %（即 不下降）。 MRD 将通过使用 AML 相关表型标记的多参数流式细胞术或针对 AML 相关遗传病变的实时定量 PCR 来确定
3. 患者可能有 CNS 1 或 2 或其他部位的髓外疾病。 在协议治疗期间不允许进行颅内照射。
4. 继发性 AML 患者符合条件。
5. 患有 DNA 脆性综合征（如 Fanconi 贫血、Bloom 综合征）的患者被排除在外。
6. 患有唐氏综合症的患者将符合条件，并将被纳入观察队列

性能水平 Karnofsky > 50% 对于 > 16 岁的患者，Lansky > 50% 对于 ≤ 16 岁的患者。

在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化疗、免疫疗法或放疗的急性毒性作用中完全恢复。

A. 骨髓抑制化疗

1. 在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。 除鞘内化疗外，细胞毒性治疗完成后必须至少经过 14 天。
2. 在第 1 天纳武单抗和氮杂胞苷开始之前，可以开始使用羟基脲进行细胞减灭并持续长达 24 小时。 建议在有显着白细胞增多症（WBC > 50,000/L）的患者中使用羟基脲，以在开始全身方案治疗之前控制母细胞计数。

B. 造血干细胞移植：HSCT 后复发的患者符合条件，前提是他们没有活动性 GVHD 的证据，没有 3 级或更高级别 GVHD 的既往病史，并且在移植后至少 100 天注册。 患者应停止免疫抑制至少 2 周（不包括生理性替代类固醇）。

C. 造血生长因子：必须在入组时完成 GCSF 或其他生长因子治疗后至少 7 天。 自完成培非格司亭 (Neulasta®) 治疗后必须至少 14 天。

D. 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论

E. 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后，抗体必须至少经过 3 个半衰期。 （IE。 吉妥珠单抗 = 36 天）

F. 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗或 CAR T 细胞。

G. XRT：在方案治疗期间禁止 XRT。 非 CNS 绿色瘤的辐射不需要清除期；如果之前有 TBI 或颅脊髓 XRT，则必须经过 ≥ 90 天。

肾功能和肝功能

患者必须具有足够的肾功能和肝功能，如以下实验室值所示：

A. 足够的肾功能定义为：患者必须具有计算的肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73m2 或下表中基于年龄/性别的正常血清肌酐：

B. 足够的肝功能定义为：直接胆红素 < 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或正常，并且丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 x 年龄正常上限。 对于已知或疑似白血病肝脏受累的患者，可免除肝脏要求。 这必须由研究主席或副主席审查和批准。

足够的心脏功能定义为：缩短分数 ≥ 27% 或射血分数 ≥ 50%。

生殖功能 A. 有生育能力的女性患者必须在首次给药前 24 小时内确认尿液或血清妊娠试验阴性。

B. 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。

C. 有生育能力的男性和女性患者必须同意在研究期间和研究治疗后至少 7 个月内使用经研究者批准的有效避孕方法。 接受纳武单抗治疗的育龄妇女 (WOCBP) 将被指导在最后一次纳武单抗给药后 5 个月内坚持避孕。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂 nivolumab 后 7 个月内坚持避孕。

知情同意 患者和/或其父母或法定监护人必须能够理解研究的研究性质、潜在风险和益处。 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 将根据机构指南获得适合年龄的同意。 为了让不会说英语的患者参与这项研究，将在可行时以适当的语言提供双语健康服务。

协议批准 必须满足人体研究的所有机构、FDA 和 OHRP 要求。

排除标准：

如果患者已知对研究中使用的 nivolumab 或 AZA 过敏或过敏，则他们将被排除在外。

如果患者患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善，则患者将被排除在外。 患者需要停用升压药并且血培养阴性 48 小时。

如果计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法，则患者将被排除在外。

如果患者患有严重的并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题，这些问题会危及患者安全或对方案治疗或程序的依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释，则患者将被排除在外。

患有 DNA 脆性综合征（如 Fanconi 贫血、Bloom 综合征）的患者被排除在外。

已知有严重间质性肺病或严重肺炎或活动性肺炎病史且主治医师认为无法控制的患者。

之前接受过 nivolumab 治疗的患者将被排除在外。

已知有以下任何一种自身免疫性疾病病史的患者被排除在外：(a) 有炎症性肠病病史（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的患者；(b) 有类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症 [硬皮病] 病史的患者]、系统性红斑狼疮、自身免疫性血管炎[例如韦格纳肉芽肿病]）。

器官同种异体移植（如肾移植）的患者被排除在外。

具有已知人类免疫缺陷病毒血清反应阳性的患者将被排除在外。

已知通过表面抗原表达对乙型肝炎呈阳性。 已知患有活动性丙型肝炎感染（聚合酶链反应阳性或在过去 6 个月内接受丙型肝炎抗病毒治疗）。

怀孕或哺乳。

急性早幼粒细胞白血病 (APL)。

CNS 3疾病。

HSCT 后复发且入组时移植后不到 100 天的患者，入组时有活动性 GVHD，有 3 级或更高级别 GVHD 的既往病史，免疫抑制患者（不包括生理替代类固醇）。