Nivolumabe em combinação com 5-azacitidina em LMA recidivante/refratária na infância

Critério de inclusão:

Idade Os pacientes devem ter ≥ 1 e ≤ 30 anos de idade.

Diagnóstico

1. LMA recidivante ou refratária com ≥5% de blastos (por morfologia) na medula óssea.

   • 1ª ou maior recaída, OU
   • Falhou em entrar em remissão (i.e. refratário) após a primeira ou maior recaída, OU
   • Falha ao entrar em remissão do diagnóstico original após duas ou mais tentativas de indução.
2. LMA recidivante ou refratária com ≤ 5% de blastos (por morfologia) e doença MRD positiva (M1/MRD+): Duas medulas seriadas demonstrando MRD estável ou crescente ≥ 0,1% (ou seja, não diminuindo). A MRD será determinada por citometria de fluxo multiparâmetro usando marcadores fenótipos associados à AML ou PCR quantitativo em tempo real para lesões genéticas associadas à AML
3. Os pacientes podem ter SNC 1 ou 2 ou outros locais de doença extramedular. Nenhuma irradiação craniana é permitida durante a terapia do protocolo.
4. Pacientes com LMA secundária são elegíveis.
5. Pacientes com síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom) são excluídos.
6. Pacientes com Síndrome de Down serão elegíveis e incluídos como uma coorte de observação

Nível de desempenho Karnofsky > 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade.

Terapia prévia Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.

A. Quimioterapia mielossupressora

1. Quimioterapia prévia Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrarem neste estudo. Deve ter decorrido pelo menos 14 dias desde o término da terapia citotóxica, exceto quimioterapia intratecal.
2. Citorredução com hidroxiureia A hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início do dia 1 nivolumab e azacitidina. Recomenda-se o uso de hidroxiureia em pacientes com leucocitose significativa (WBC > 50.000/L) para controlar a contagem de blastos antes do início da terapia de protocolo sistêmico.

B. Transplante de células-tronco hematopoiéticas: Os pacientes que tiveram recaída após um HSCT são elegíveis, desde que não tenham evidência de GVHD ativo, nenhum histórico anterior de GVHD de grau 3 ou superior e estejam pelo menos 100 dias após o transplante no momento do transplante inscrição. Os pacientes devem estar sem imunossupressão por pelo menos 2 semanas (excluindo esteróides de reposição fisiológica).

C. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Deve ter se passado pelo menos 7 dias desde o término da terapia com GCSF ou outros fatores de crescimento no momento da inscrição. Deve ter passado pelo menos 14 dias desde o término da terapia com pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo

E. Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo devem ter decorrido após a última dose de anticorpo monoclonal. (ou seja Gentuzumabe = 36 dias)

F. Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores ou células CAR T.

G. XRT: XRT é proibido durante a terapia de protocolo. Nenhum período de washout é necessário para a radiação administrada a cloromas não pertencentes ao SNC; ≥ 90 dias devem ter se passado se TCE anterior ou XRT cranioespinal.

Função renal e hepática

Os pacientes devem ter funções renais e hepáticas adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

A. Função renal adequada definida como: O paciente deve ter uma depuração de creatinina calculada ou radioisótopo GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 OU uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo no gráfico abaixo:

B. Função hepática adequada Definida como: bilirrubina direta < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade ou normal, E alanina transaminase (ALT) < 5 x LSN para a idade. Os requisitos hepáticos são dispensados ​​para pacientes com envolvimento hepático conhecido ou suspeito por leucemia. Isso deve ser revisado e aprovado pelo presidente ou vice-presidente do estudo.

Função Cardíaca Adequada Definida como: Fração de encurtamento de ≥ 27% OU fração de ejeção de ≥ 50%.

Função reprodutiva A. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado dentro de 24 horas antes da primeira dose.

B. Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.

C. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo e por um período mínimo de 7 meses após o tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) recebendo nivolumab serão instruídas a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose de nivolumab. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose de nivolumab.

Consentimento Informado Os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ser capazes de compreender a natureza da investigação, os riscos potenciais e os benefícios do estudo. Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento apropriado para a idade será obtido de acordo com as diretrizes institucionais. Para permitir que pacientes que não falam inglês participem deste estudo, serviços de saúde bilíngües serão fornecidos no idioma apropriado, quando possível.

Aprovação do protocolo Todos os requisitos institucionais, FDA e OHRP para estudos em humanos devem ser atendidos.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos se tiverem alergia conhecida ou hipersensibilidade ao nivolumab ou AZA usados ​​no estudo.

Os pacientes serão excluídos se tiverem uma infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que esteja exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar dos antibióticos apropriados ou outro tratamento. O paciente precisa estar sem pressores e ter hemoculturas negativas por 48 horas.

Os pacientes serão excluídos se houver um plano para administrar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia não protocolares durante o período do estudo.

Os pacientes serão excluídos se tiverem doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança do paciente ou a adesão ao protocolo de tratamento ou procedimentos, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.

Pacientes com síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom) são excluídos.

Pacientes com histórico conhecido de doença pulmonar intersticial grave ou pneumonite grave ou pneumonite ativa não controlada na opinião do médico assistente.

Os pacientes que foram previamente tratados com nivolumab serão excluídos.

Pacientes com histórico conhecido de qualquer uma das seguintes doenças autoimunes são excluídos: (a) pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) (b) pacientes com histórico de artrite reumatoide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia ], Lúpus Eritematoso Sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]).

Pacientes com aloenxertos de órgãos (como transplante renal) são excluídos.

Serão excluídos os pacientes com soropositividade conhecida para o Vírus da Imunodeficiência Humana.

Conhecido como positivo para hepatite B pela expressão do antígeno de superfície. Conhecido por ter infecção ativa por hepatite C (positivo por reação em cadeia da polimerase ou em terapia antiviral para hepatite C nos últimos 6 meses).

Grávida ou amamentando.

Leucemia promielocítica aguda (LPA).

Doença do SNC 3.

Pacientes que tiveram recaída após um HSCT e estão a menos de 100 dias após o transplante no momento da inscrição, têm GVHD ativo no momento da inscrição, têm histórico de GVHD de grau 3 ou superior, pacientes em imunossupressão (excluindo reposição fisiológica esteróides).