Nivolumab en combinación con 5-azacitidina en LMA infantil recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

Edad Los pacientes deben tener ≥ 1 y ≤ 30 años de edad.

Diagnóstico

1. LMA recidivante o refractaria con ≥5 % de blastos (por morfología) en la médula ósea.

   • 1ra o mayor recaída, O
   • No logró entrar en remisión (es decir, refractario) después de la primera o mayor recaída, O
   • No logró entrar en remisión desde el diagnóstico original después de dos o más intentos de inducción.
2. LMA recidivante o refractaria con ≤ 5 % de blastos (por morfología) y enfermedad positiva para MRD (M1/MRD+): dos médulas seriadas que muestran una MRD estable o en aumento ≥ 0,1 % (es decir, no decreciente). La MRD se determinará mediante citometría de flujo multiparamétrica utilizando marcadores fenotípicos asociados a la AML o PCR cuantitativa en tiempo real para lesiones genéticas asociadas a la AML.
3. Los pacientes pueden tener SNC 1 o 2 u otros sitios de enfermedad extramedular. No se permite la irradiación craneal durante la terapia del protocolo.
4. Los pacientes con AML secundaria son elegibles.
5. Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).
6. Los pacientes con Síndrome de Down serán elegibles y serán incluidos como cohorte de observación

Performance Level Karnofsky > 50% para pacientes > 16 años y Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 años.

Terapia previa Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.

A. Quimioterapia mielosupresora

1. Quimioterapia previa Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas antes de ingresar a este estudio. Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica, excepto quimioterapia intratecal.
2. La citorreducción con hidroxiurea Puede iniciarse y continuarse con hidroxiurea hasta 24 horas antes del inicio del día 1 de nivolumab y azacitidina. Se recomienda usar hidroxiurea en pacientes con leucocitosis significativa (WBC > 50,000/L) para controlar el recuento de blastos antes de iniciar la terapia de protocolo sistémico.

B. Trasplante de células madre hematopoyéticas: Los pacientes que han experimentado su recaída después de un HSCT son elegibles siempre que no tengan evidencia de GVHD activa, sin antecedentes de GVHD de grado 3 o mayor, y hayan pasado al menos 100 días después del trasplante en el momento de la inscripción. Los pacientes deben estar sin supresión inmunológica durante al menos 2 semanas (excluyendo los esteroides de reemplazo fisiológico).

C. Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con GCSF u otros factores de crecimiento en el momento de la inscripción. Deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.

E. Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 semividas del anticuerpo después de la última dosis de anticuerpo monoclonal. (es decir. gemtuzumab = 36 días)

F. Inmunoterapia: al menos 42 días después de completar cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores o células T con CAR.

G. XRT: XRT está prohibido durante la terapia del protocolo. No es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cloromas que no pertenecen al SNC; Deben haber transcurrido ≥ 90 días si TBI previo o XRT craneoespinal.

Función renal y hepática

Los pacientes deben tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

A. Función renal adecuada definida como: El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o una TFG de radioisótopos ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sérica normal según la edad/género en el cuadro a continuación:

B. Función hepática adecuada Definida como: Bilirrubina directa < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad o normal, Y alanina transaminasa (ALT) < 5 x ULN para la edad. Los requisitos hepáticos no se aplican a los pacientes con compromiso hepático conocido o sospechado por leucemia. Esto debe ser revisado y aprobado por el presidente o vicepresidente del estudio.

Función cardíaca adecuada Definida como: fracción de acortamiento de ≥ 27 % O fracción de eyección de ≥ 50 %.

Función reproductiva A. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa confirmada dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis.

B. Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.

C. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 7 meses después del tratamiento del estudio. Se indicará a las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que reciben nivolumab que sigan los métodos anticonceptivos durante un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de nivolumab.

Consentimiento informado Los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben ser capaces de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos potenciales y los beneficios del estudio. Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el consentimiento apropiado para la edad según las pautas institucionales. Para permitir que los pacientes que no hablan inglés participen en este estudio, se brindarán servicios de salud bilingües en el idioma apropiado cuando sea factible.

Aprobación del protocolo Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, FDA y OHRP para estudios en humanos.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos si tienen alergia conocida o hipersensibilidad al nivolumab o AZA utilizados en el estudio.

Los pacientes serán excluidos si tienen una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra que muestre signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. El paciente debe estar sin presores y tener hemocultivos negativos durante 48 horas.

Los pacientes serán excluidos si existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período del estudio.

Los pacientes serán excluidos si tienen una enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.

Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).

Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial grave o neumonitis grave o neumonitis activa no controlada a juicio del médico tratante.

Se excluirán los pacientes que hayan sido tratados previamente con nivolumab.

Se excluyen los pacientes con antecedentes conocidos de cualquiera de las siguientes enfermedades autoinmunes: (a) pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) (b) pacientes con antecedentes de artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia ], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]).

Se excluyen los pacientes con aloinjertos de órganos (como trasplante renal).

Se excluirán los pacientes con seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana.

Se sabe que es positivo para la hepatitis B por la expresión del antígeno de superficie. Se sabe que tiene una infección activa por hepatitis C (positivo por reacción en cadena de la polimerasa o en terapia antiviral para hepatitis C en los últimos 6 meses).

Embarazada o amamantando.

Leucemia promielocítica aguda (LPA).

Enfermedad del SNC 3.

Pacientes que han experimentado una recaída después de un HSCT y tienen menos de 100 días después del trasplante en el momento de la inscripción, tienen GVHD activa en el momento de la inscripción, tienen antecedentes de GVHD de grado 3 o mayor, Pacientes con inmunosupresión (excluyendo reemplazo fisiológico esteroides).