Nivolumab in combinazione con 5-azacitidina nella LMA infantile recidivata/refrattaria

Criterio di inclusione:

Età I pazienti devono avere un'età ≥ 1 e ≤30 anni.

Diagnosi

1. AML recidivante o refrattaria con blasti ≥5% (per morfologia) nel midollo osseo.

   • 1a o maggiore ricaduta, OPPURE
   • Impossibile andare in remissione (es. refrattario) dopo la prima o maggiore recidiva, OPPURE
   • Impossibile entrare in remissione dalla diagnosi originale dopo due o più tentativi di induzione.
2. LMA recidivante o refrattaria con blasti ≤ 5% (per morfologia) e malattia MRD positiva (M1/MRD+): due midolli seriali che dimostrano MRD stabile o in aumento ≥ 0,1% (cioè non declinante). L'MRD sarà determinato mediante citometria a flusso multiparametrico utilizzando marcatori fenotipici associati all'AML o PCR quantitativa in tempo reale per lesioni genetiche associate all'AML
3. I pazienti possono avere il SNC 1 o 2 o altri siti di malattia extramidollare. Durante la terapia del protocollo non è consentita l'irradiazione cranica.
4. I pazienti con LMA secondaria sono ammissibili.
5. Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).
6. I pazienti con sindrome di Down saranno eleggibili e saranno inclusi come coorte di osservazione

Performance Level Karnofsky > 50% per pazienti > 16 anni e Lansky > 50% per pazienti ≤ 16 anni.

Terapia precedente I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

A. Chemioterapia mielosoppressiva

1. Precedente chemioterapia I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione della chemioterapia intratecale.
2. La citoriduzione con idrossiurea L'idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio del giorno 1 di nivolumab e azacitidina. Si raccomanda di utilizzare l'idrossiurea nei pazienti con leucocitosi significativa (WBC > 50.000/L) per controllare la conta dei blasti prima di iniziare la terapia del protocollo sistemico.

B. Trapianto di cellule staminali emopoietiche: i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un trapianto sono idonei a condizione che non abbiano evidenza di GVHD attiva, nessuna storia pregressa di GVHD di grado 3 o superiore e siano almeno 100 giorni dopo il trapianto al momento del trapianto. iscrizione. I pazienti devono sospendere la soppressione immunitaria per almeno 2 settimane (esclusi gli steroidi sostitutivi fisiologici).

C. Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con GCSF o altri fattori di crescita al momento dell'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio

E. Anticorpi monoclonali: dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo. (cioè. Gemtuzumab = 36 giorni)

F. Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali o cellule CAR-T.

G. XRT: XRT è proibito durante la terapia protocollare. Non è necessario alcun periodo di washout per le radiazioni somministrate a cloromi non CNS; Devono essere trascorsi ≥ 90 giorni se precedente TBI o XRT craniospinale.

Funzionalità renale ed epatica

I pazienti devono avere una funzionalità renale ed epatica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

A. Funzionalità renale adeguata definita come: il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o GFR radioisotopico ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OPPURE una creatinina sierica normale in base all'età/sesso nella tabella sottostante:

B. Funzionalità epatica adeguata Definita come: bilirubina diretta < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età o normale, E alanina transaminasi (ALT) < 5 x ULN per età. I requisiti epatici non sono richiesti per i pazienti con coinvolgimento epatico noto o sospetto dovuto alla leucemia. Questo deve essere esaminato e approvato dal presidente dello studio o dal vicepresidente.

Funzionalità cardiaca adeguata Definita come: frazione di accorciamento ≥ 27% O frazione di eiezione ≥ 50%.

Funzione riproduttiva A. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 24 ore prima della prima dose.

B. Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare al seno i loro bambini durante questo studio.

C. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per un minimo di 7 mesi dopo il trattamento in studio. Le donne in età fertile (WOCBP) che ricevono nivolumab saranno istruite ad aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

Consenso informato I pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi ei benefici dello studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso appropriato all'età sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. Per consentire ai pazienti che non parlano inglese di partecipare a questo studio, i servizi sanitari bilingue saranno forniti nella lingua appropriata quando possibile.

Approvazione del protocollo Tutti i requisiti istituzionali, FDA e OHRP per gli studi sull'uomo devono essere soddisfatti.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi se hanno un'allergia o un'ipersensibilità nota a nivolumab o AZA utilizzato nello studio.

I pazienti saranno esclusi se hanno un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni / sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altro trattamento. Il paziente deve essere privo di pressori e avere emocolture negative per 48 ore.

I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.

I pazienti saranno esclusi se hanno una significativa malattia concomitante, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento o le procedure del protocollo, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.

Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).

Pazienti con una storia nota di malattia polmonare interstiziale grave o polmonite grave o polmonite attiva non controllata secondo il parere del medico curante.

Saranno esclusi i pazienti che sono stati precedentemente trattati con nivolumab.

Sono esclusi i pazienti con anamnesi nota di una qualsiasi delle seguenti malattie autoimmuni: (a) pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) (b) pazienti con anamnesi di artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia ], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ad es. granulomatosi di Wegener]).

Sono esclusi i pazienti con allotrapianti d'organo (come il trapianto renale).

Saranno esclusi i pazienti con sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana nota.

Noto per essere positivo per l'epatite B dall'espressione dell'antigene di superficie. Noto per avere un'infezione da epatite C attiva (positivo alla reazione a catena della polimerasi o in terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi).

Incinta o allattamento.

Leucemia promielocitica acuta (LPA).

Malattia del SNC 3.

Pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un HSCT e sono da meno di 100 giorni dopo il trapianto al momento dell'arruolamento, hanno GVHD attiva al momento dell'arruolamento, hanno una storia pregressa di GVHD di grado 3 o superiore, Pazienti in immunosoppressione (esclusa la sostituzione fisiologica steroidi).