Nivolumab i kombinasjon med 5-azacytidin ved tilbakefall/refraktær AML i barndom

Inklusjonskriterier:

Alder Pasienter må være ≥ 1 og ≤30 år.

Diagnose

1. Tilbakefallende eller refraktær AML med ≥5 % blaster (etter morfologi) i benmargen.

   • 1. eller større tilbakefall, ELLER
   • Kunne ikke gå i remisjon (dvs. refraktær) etter første eller større tilbakefall, ELLER
   • Klarte ikke å gå i remisjon fra opprinnelig diagnose etter to eller flere induksjonsforsøk.
2. Residiverende eller refraktær AML med ≤ 5 % blaster (etter morfologi) og MRD-positiv sykdom (M1/MRD+): To serielle marger som viser stabil eller stigende MRD ≥ 0,1 % (dvs. ikke synkende). MRD vil bli bestemt ved multiparameter flowcytometri ved bruk av AML-assosierte fenotypemarkører, eller sanntids kvantitativ PCR for AML-assosierte genetiske lesjoner
3. Pasienter kan ha CNS 1 eller 2 eller andre steder med ekstramedullær sykdom. Ingen kraniell bestråling er tillatt under protokollbehandlingen.
4. Pasienter med sekundær AML er kvalifisert.
5. Pasienter med DNA-skjørhetssyndromer (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom) er ekskludert.
6. Pasienter med Downs syndrom vil være kvalifisert og vil bli inkludert som en observasjonskohort

Ytelsesnivå Karnofsky > 50 % for pasienter > 16 år og Lansky > 50 % for pasienter ≤ 16 år.

Tidligere terapi Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

A. Myelosuppressiv kjemoterapi

1. Tidligere kjemoterapi Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien. Det må ha gått minst 14 dager siden fullført cellegiftbehandling, bortsett fra intratekal kjemoterapi.
2. Cytoreduksjon med hydroksyurea Hydroxyurea kan initieres og fortsettes i opptil 24 timer før starten av dag 1 nivolumab og azacytidin. Det anbefales å bruke hydroksyurea hos pasienter med signifikant leukocytose (WBC > 50 000/L) for å kontrollere blasttelling før oppstart av systemisk protokollbehandling.

B. Hematopoetisk stamcelletransplantasjon: Pasienter som har opplevd tilbakefall etter en HSCT er kvalifisert forutsatt at de ikke har bevis for aktiv GVHD, ingen tidligere historie med grad 3 eller høyere GVHD, og ​​er minst 100 dager etter transplantasjon på tidspunktet for registrering. Pasienter bør være av immunsuppresjon i minst 2 uker (unntatt fysiologiske erstatningssteroider).

C. Hematopoietiske vekstfaktorer: Det må ha gått minst 7 dager siden fullført behandling med GCSF eller andre vekstfaktorer på tidspunktet for registrering. Det må ha gått minst 14 dager siden avsluttet behandling med pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder

E. Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet må ha gått etter siste dose monoklonalt antistoff. (dvs. Gemtuzumab = 36 dager)

F. Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. tumorvaksiner eller CAR T-celler.

G. XRT: XRT er forbudt under protokollbehandling. Ingen utvaskingsperiode er nødvendig for stråling gitt til ikke-CNS-kloromer; ≥ 90 dager må ha gått hvis tidligere TBI eller kraniospinal XRT.

Nyre- og leverfunksjon

Pasienter må ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner som indikert av følgende laboratorieverdier:

A. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: Pasienten må ha en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER et normalt serumkreatinin basert på alder/kjønn i diagrammet nedenfor:

B. Adekvat leverfunksjon Definert som: Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder. Leverkravene fravikes for pasienter med kjent eller mistenkt leverpåvirkning av leukemi. Dette skal gjennomgås av og godkjennes av studieleder eller nestleder.

Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som: Forkortningsfraksjon på ≥ 27 % ELLER ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 %.

Reproduktiv funksjon A. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet innen 24 timer før første dose.

B. Kvinnelige pasienter med spedbarn må samtykke i å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.

C. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode godkjent av utrederen under studien og i minimum 7 måneder etter studiebehandlingen. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som får nivolumab vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli bedt om å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose nivolumab.

Informert samtykke Pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må være i stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien. Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Alderstilpasset samtykke vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer. For å la ikke-engelsktalende pasienter delta i denne studien, vil tospråklige helsetjenester bli gitt på riktig språk når det er mulig.

Protokollgodkjenning Alle institusjonelle, FDA- og OHRP-krav for studier på mennesker må oppfylles.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert dersom de har en kjent allergi eller overfølsomhet overfor nivolumab eller AZA brukt i studien.

Pasienter vil bli ekskludert dersom de har en systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling. Pasienten må være av trykk og ha negative blodkulturer i 48 timer.

Pasienter vil bli ekskludert hvis det er en plan for å administrere ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løpet av studieperioden.

Pasienter vil bli ekskludert hvis de har betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som vil kompromittere pasientsikkerhet eller overholdelse av protokollbehandlingen eller prosedyrene, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.

Pasienter med DNA-skjørhetssyndromer (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom) er ekskludert.

Pasienter med en kjent historie med alvorlig interstitiell lungesykdom eller alvorlig pneumonitt eller aktiv pneumonitt som er ukontrollert etter den behandlende legens oppfatning.

Pasienter som tidligere har blitt behandlet med nivolumab vil bli ekskludert.

Pasienter med en kjent historie med noen av følgende autoimmune sykdommer er ekskludert: (a) pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) (b) pasienter med en historie med revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi ], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]).

Pasienter med organallograft (som nyretransplantasjon) er ekskludert.

Pasienter med kjent humant immunsviktvirus seropositivitet vil bli ekskludert.

Kjent for å være positiv for hepatitt B ved overflateantigenekspresjon. Kjent å ha aktiv hepatitt C-infeksjon (positiv ved polymerasekjedereaksjon eller på antiviral behandling for hepatitt C i løpet av de siste 6 månedene).

Gravid eller ammende.

Akutt promyelocytisk leukemi (APL).

CNS 3 sykdom.

Pasienter som har opplevd tilbakefall etter en HSCT og er mindre enn 100 dager etter transplantasjon ved registreringstidspunktet, har aktiv GVHD ved registreringstidspunktet, har tidligere grad 3 eller høyere GVHD, pasienter med immunsuppresjon (unntatt fysiologisk erstatning) steroider).