Nivolumab in combinatie met 5-azacytidine bij recidiverende/refractaire AML bij kinderen

Inclusiecriteria:

Leeftijd Patiënten moeten ≥ 1 en ≤30 jaar oud zijn.

Diagnose

1. Recidiverende of refractaire AML met ≥5% blasten (volgens morfologie) in het beenmerg.

   • 1e of grotere terugval, OF
   • Kan niet in remissie gaan (d.w.z. refractair) na eerste of grotere terugval, OF
   • Kan na twee of meer inductiepogingen niet in remissie gaan vanaf de oorspronkelijke diagnose.
2. Recidiverende of refractaire AML met ≤ 5% blasten (volgens morfologie) en MRD-positieve ziekte (M1/MRD+): Twee opeenvolgende beenmerg die stabiele of stijgende MRD ≥ 0,1% (d.w.z. niet dalend). MRD zal worden bepaald door multiparameter flowcytometrie met behulp van AML-geassocieerde fenotypemarkers, of real-time kwantitatieve PCR voor AML-geassocieerde genetische laesies
3. Patiënten kunnen CZS 1 of 2 of andere plaatsen van extramedullaire ziekte hebben. Tijdens de protocoltherapie is geen schedelbestraling toegestaan.
4. Patiënten met secundaire AML komen in aanmerking.
5. Patiënten met DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom) zijn uitgesloten.
6. Patiënten met het syndroom van Down komen in aanmerking en worden opgenomen als observatiecohort

Prestatieniveau Karnofsky > 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky > 50% voor patiënten ≤ 16 jaar.

Voorafgaande therapie Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

A. Myelosuppressieve chemotherapie

1. Eerdere chemotherapie Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, behalve intrathecale chemotherapie.
2. Cytoreductie met hydroxyurea Hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van dag 1 nivolumab en azacytidine. Het wordt aanbevolen om hydroxyurea te gebruiken bij patiënten met significante leukocytose (WBC > 50.000/l) om het aantal blasten onder controle te houden voordat de systemische protocoltherapie wordt gestart.

B. Hematopoëtische stamceltransplantatie: patiënten die hun terugval hebben ervaren na een HSCT komen in aanmerking op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van actieve GVHD, geen voorgeschiedenis van graad 3 of hoger GVHD, en ten minste 100 dagen post-transplantatie zijn op het moment van inschrijving. Patiënten moeten gedurende ten minste 2 weken geen immuunsuppressie ondergaan (exclusief fysiologische vervangende steroïden).

C. Hematopoietische groeifactoren: het moet ten minste 7 dagen geleden zijn sinds de voltooiing van de therapie met GCSF of andere groeifactoren op het moment van inschrijving. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd

E. Monoklonale antilichamen: er moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam zijn verstreken na de laatste dosis monoklonaal antilichaam. (d.w.z. Gemtuzumab = 36 dagen)

F. Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumorvaccins of CAR T-cellen.

G. XRT: XRT is verboden tijdens protocoltherapie. Er is geen uitwasperiode nodig voor straling die wordt gegeven aan niet-CZS-chloromas; ≥ 90 dagen moeten zijn verstreken bij eerdere TBI of craniospinale XRT.

Nier- en leverfunctie

Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

A. Adequate nierfunctie gedefinieerd als: Patiënt moet een berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 hebben OF een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht in onderstaande tabel:

B. Adequate leverfunctie Gedefinieerd als: Direct bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of normaal, EN alaninetransaminase (ALAT) < 5 x ULN voor leeftijd. Er wordt afgezien van de leververeisten voor patiënten met bekende of vermoede leveraandoening door leukemie. Dit moet worden beoordeeld door en goedgekeurd door de studievoorzitter of vicevoorzitter.

Adequate hartfunctie Gedefinieerd als: verkortingsfractie van ≥ 27% OF ejectiefractie van ≥ 50%.

Voortplantingsfunctie A. Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moet binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden bevestigd.

B. Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.

C. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd tijdens de studie en gedurende minimaal 7 maanden na de studiebehandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die nivolumab krijgen, zullen worden geïnstrueerd anticonceptie toe te passen gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis nivolumab.

Geïnformeerde toestemming Patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten in staat zijn om de aard van het onderzoek, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen. Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Leeftijdsgeschikte toestemming zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling. Om niet-Engels sprekende patiënten in staat te stellen aan deze studie deel te nemen, zullen waar mogelijk tweetalige gezondheidsdiensten in de juiste taal worden verstrekt.

Protocolgoedkeuring Aan alle institutionele, FDA- en OHRP-vereisten voor studies bij mensen moet worden voldaan.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten als ze een bekende allergie of overgevoeligheid hebben voor nivolumab of AZA die in het onderzoek zijn gebruikt.

Patiënten worden uitgesloten als ze een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie hebben die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandelingen. De patiënt moet van de bloeddruk af zijn en 48 uur lang een negatieve bloedkweek hebben.

Patiënten zullen worden uitgesloten als er een plan is om niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen tijdens de onderzoeksperiode.

Patiënten worden uitgesloten als ze een significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie hebben die de veiligheid van de patiënt of de naleving van de protocolbehandeling of -procedures in gevaar kan brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.

Patiënten met DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom) zijn uitgesloten.

Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van ernstige interstitiële longziekte of ernstige pneumonitis of actieve pneumonitis die naar het oordeel van de behandelend arts niet onder controle is.

Patiënten die eerder zijn behandeld met nivolumab worden uitgesloten.

Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van een van de volgende auto-immuunziekten zijn uitgesloten: (a) patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) (b) patiënten met een voorgeschiedenis van reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie ], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. granulomatose van Wegener]).

Patiënten met orgaantransplantaten (zoals niertransplantatie) zijn uitgesloten.

Patiënten met bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus zullen worden uitgesloten.

Bekend positief te zijn voor hepatitis B door expressie van oppervlakte-antigeen. Bekend met actieve hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie of op antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden).

Zwanger of borstvoeding.

Acute promyelocytische leukemie (APL).

CZS 3 ziekte.

Patiënten die hun terugval hebben ervaren na een HSCT en minder dan 100 dagen post-transplantatie zijn op het moment van inschrijving, actieve GVHD hebben op het moment van inschrijving, een voorgeschiedenis hebben van graad 3 of hoger GVHD, Patiënten met immuunsuppressie (exclusief fysiologische vervanging steroïden).