Niwolumab w skojarzeniu z 5-azacytydyną w nawrotowej/opornej AML w dzieciństwie

Kryteria przyjęcia:

Wiek Pacjenci muszą być w wieku ≥ 1 i ≤ 30 lat.

Diagnoza

1. Nawrotowa lub oporna AML z ≥5% blastów (na podstawie morfologii) w szpiku kostnym.

   • 1. lub większy nawrót, LUB
   • Nie udało się przejść do remisji (tj. oporny na leczenie) po pierwszym lub większym nawrocie, LUB
   • Nie udało się przejść do remisji od pierwotnej diagnozy po dwóch lub więcej próbach indukcji.
2. Nawrotowa lub oporna na leczenie AML z ≤ 5% blastów (na podstawie morfologii) i chorobą MRD-dodatnią (M1/MRD+): Dwa seryjne szpiki wykazujące stabilny lub rosnący MRD ≥ 0,1% (tj. nie spada). MRD zostanie określony za pomocą wieloparametrowej cytometrii przepływowej przy użyciu markerów fenotypowych związanych z AML lub ilościowego PCR w czasie rzeczywistym dla zmian genetycznych związanych z AML
3. Pacjenci mogą mieć OUN 1 lub 2 lub inne miejsca choroby pozaszpikowej. Podczas protokołu terapii nie dopuszcza się napromieniania czaszki.
4. Kwalifikują się pacjenci z wtórną AML.
5. Pacjenci z zespołami łamliwości DNA (takimi jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma) są wykluczeni.
6. Pacjenci z zespołem Downa będą kwalifikować się i zostaną włączeni jako kohorta obserwacyjna

Poziom sprawności Karnofsky > 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky > 50% dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.

Wcześniejsza terapia Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed przystąpieniem do tego badania.

A. Chemioterapia mielosupresyjna

1. Wcześniejsza chemioterapia Pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii przed przystąpieniem do tego badania. Od zakończenia terapii cytotoksycznej musi upłynąć co najmniej 14 dni, z wyjątkiem chemioterapii dokanałowej.
2. Cytoredukcja za pomocą hydroksymocznika Podawanie hydroksymocznika można rozpocząć i kontynuować do 24 godzin przed rozpoczęciem pierwszego dnia niwolumabu i azacytydyny. Zaleca się stosowanie hydroksymocznika u pacjentów ze znaczną leukocytozą (WBC > 50 000/l) w celu kontroli liczby blastów przed rozpoczęciem leczenia według protokołu systemowego.

B. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych: Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po HSCT, kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają dowodów na czynną GVHD, nie mieli w przeszłości GVHD stopnia 3. lub wyższego i upłynęło co najmniej 100 dni od przeszczepu w momencie zapisy. Pacjenci powinni być odstawieni od immunosupresji przez co najmniej 2 tygodnie (z wyłączeniem fizjologicznych steroidów zastępczych).

C. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: w momencie włączenia do badania musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii GCSF lub innymi czynnikami wzrostu. Od zakończenia terapii pegfilgrastymem (Neulasta®) musiało upłynąć co najmniej 14 dni.

D. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce czynnika biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu

E. Przeciwciała monoklonalne: Od ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego muszą upłynąć co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała. (tj. gemtuzumab = 36 dni)

F. Immunoterapia: Co najmniej 42 dni po zakończeniu jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe lub komórki T CAR.

G. XRT: XRT jest zabronione podczas terapii opartej na protokole. Okres wymywania nie jest konieczny w przypadku naświetlania chloromów innych niż OUN; ≥ 90 dni musi upłynąć, jeśli wcześniejszy TBI lub czaszkowo-rdzeniowy XRT.

Czynność nerek i wątroby

Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek i wątroby, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

A. Prawidłowa czynność nerek zdefiniowana jako: Pacjent musi mieć wyliczony klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 LUB prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w poniższej tabeli:

B. Odpowiednia czynność wątroby Zdefiniowana jako: bilirubina bezpośrednia < 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku lub normy ORAZ transaminaza alaninowa (ALT) < 5 x GGN dla wieku. Wymagania dotyczące wątroby są uchylone w przypadku pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym zajęciem wątroby przez białaczkę. Musi to zostać zweryfikowane i zatwierdzone przez kierownika badania lub wiceprzewodniczącego.

Odpowiednia czynność serca Zdefiniowana jako: frakcja skracająca ≥ 27% LUB frakcja wyrzutowa ≥ 50%.

Funkcje rozrodcze A. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki.

B. Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.

C. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza w trakcie badania i przez co najmniej 7 miesięcy po leczeniu w ramach badania. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) otrzymujące niwolumab zostaną poinstruowane, aby stosowały antykoncepcję przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu.

Świadoma zgoda Pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą być w stanie zrozumieć charakter badania, potencjalne ryzyko i korzyści płynące z badania. Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. Zgoda odpowiednia dla wieku zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji. Aby umożliwić pacjentom nieanglojęzycznym udział w tym badaniu, dwujęzyczne usługi zdrowotne będą świadczone w odpowiednim języku, gdy będzie to możliwe.

Zatwierdzenie protokołu Wszystkie wymagania instytucjonalne, FDA i OHRP dotyczące badań na ludziach muszą być spełnione.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają znaną alergię lub nadwrażliwość na niwolumab lub AZA stosowane w badaniu.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia. Pacjent musi być odłączony od presostatów i mieć ujemne posiewy krwi przez 48 godzin.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli istnieje plan podawania nieprotokołowej chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii w okresie badania.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli mają istotną współistniejącą chorobę, chorobę, zaburzenie psychiczne lub problem społeczny, który zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu protokołu leczenia lub procedur, kolidował ze zgodą, uczestnictwem w badaniu, obserwacją lub interpretacją wyników badania.

Pacjenci z zespołami łamliwości DNA (takimi jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Blooma) są wykluczeni.

Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie ciężką śródmiąższową chorobą płuc lub ciężkim zapaleniem płuc lub czynnym zapaleniem płuc, które w opinii lekarza prowadzącego jest niekontrolowane.

Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni niwolumabem, zostaną wykluczeni.

Wykluczeni są pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie którąkolwiek z następujących chorób autoimmunologicznych: (a) pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie (b) pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wywiadzie, twardziną układową postępującą [twardzina ], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]).

Pacjenci z alloprzeszczepami narządów (takimi jak przeszczep nerki) są wykluczeni.

Pacjenci ze stwierdzoną seropozytywnością ludzkiego wirusa niedoboru odporności zostaną wykluczeni.

Znany jako pozytywny w kierunku zapalenia wątroby typu B na podstawie ekspresji antygenu powierzchniowego. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni wynik reakcji łańcuchowej polimerazy lub leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy).

Ciąża lub karmienie piersią.

ostra białaczka promielocytowa (APL).

Choroba OUN 3.

Pacjenci, u których doszło do nawrotu po HSCT i którzy w momencie włączenia do przeszczepu upłynęły mniej niż 100 dni, z aktywną GVHD w momencie włączenia, z historią GVHD stopnia 3 lub wyższego w wywiadzie, Pacjenci z immunosupresją (z wyłączeniem fizjologicznej wymiany steroidy).