Nivolumab i kombination med 5-azacytidin vid återfall/refraktär AML i barndom

Inklusionskriterier:

Ålder Patienter måste vara ≥ 1 och ≤30 år gamla.

Diagnos

1. Återfall eller refraktär AML med ≥5 % blaster (genom morfologi) i benmärgen.

   • 1:a eller större skov, ELLER
   • Misslyckades med att gå i remission (dvs. refraktär) efter första eller större återfall, ELLER
   • Misslyckades med att gå i remission från ursprunglig diagnos efter två eller flera induktionsförsök.
2. Återfall eller refraktär AML med ≤ 5 % blaster (genom morfologi) och MRD-positiv sjukdom (M1/MRD+): Två seriemärg som visar stabil eller stigande MRD ≥ 0,1 % (dvs. inte minska). MRD kommer att bestämmas genom multiparameter flödescytometri med användning av AML-associerade fenotypmarkörer eller kvantitativ realtids-PCR för AML-associerade genetiska lesioner
3. Patienter kan ha CNS 1 eller 2 eller andra platser för extramedullär sjukdom. Ingen kraniell bestrålning är tillåten under protokollbehandlingen.
4. Patienter med sekundär AML är berättigade.
5. Patienter med DNA-bräcklighetssyndrom (som Fanconi-anemi, Blooms syndrom) exkluderas.
6. Patienter med Downs syndrom kommer att vara berättigade och kommer att ingå som en observationskohort

Prestationsnivå Karnofsky > 50 % för patienter > 16 år och Lansky > 50 % för patienter ≤ 16 år.

Tidigare terapi Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

A. Myelosuppressiv kemoterapi

1. Tidigare kemoterapi Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie. Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan cellgiftsbehandlingen avslutades, förutom intratekal kemoterapi.
2. Cytoreduktion med hydroxiurea Hydroxyurea kan påbörjas och fortsätta i upp till 24 timmar före starten av dag 1 nivolumab och azacytidin. Det rekommenderas att använda hydroxiurea hos patienter med signifikant leukocytos (WBC > 50 000/L) för att kontrollera blastantal innan systemisk protokollbehandling påbörjas.

B. Hematopoetisk stamcellstransplantation: Patienter som har upplevt sitt återfall efter en HSCT är kvalificerade förutsatt att de inte har några bevis på aktiv GVHD, ingen tidigare historia av grad 3 eller högre GVHD och är minst 100 dagar efter transplantationen vid tidpunkten för inskrivning. Patienter bör vara borta från immunsuppression i minst 2 veckor (exklusive fysiologiska ersättningssteroider).

C. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Det måste ha gått minst 7 dagar sedan behandlingen med GCSF eller andra tillväxtfaktorer avslutades vid tidpunkten för inskrivningen. Det måste ha gått minst 14 dagar sedan behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta®) avslutades.

D. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden

E. Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider av antikroppen måste ha förflutit efter den sista dosen av monoklonal antikropp. (dvs. Gemtuzumab = 36 dagar)

F. Immunterapi: Minst 42 dagar efter fullbordandet av någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvaccin eller CAR T-celler.

G. XRT: XRT är förbjudet under protokollbehandling. Ingen uttvättningsperiod är nödvändig för strålning som ges till icke-CNS-kloromer; ≥ 90 dagar måste ha förflutit om tidigare TBI eller kraniospinal XRT.

Njur- och leverfunktion

Patienterna måste ha adekvata njur- och leverfunktioner enligt följande laboratorievärden:

A. Adekvat njurfunktion definierad som: Patienten måste ha en beräknad kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER ett normalt serumkreatinin baserat på ålder/kön i tabellen nedan:

B. Adekvat leverfunktion Definierat som: Direkt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder eller normal, OCH alanintransaminas (ALT) < 5 x ULN för ålder. Leverkraven är undantagna för patienter med känd eller misstänkt leverpåverkan av leukemi. Detta ska granskas av och godkännas av studieordförande eller vice ordförande.

Adekvat hjärtfunktion Definieras som: Förkortningsfraktion på ≥ 27 % ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 %.

Reproduktionsfunktion A. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat inom 24 timmar före första dosen.

B. Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.

C. Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod som godkänts av utredaren under studien och i minst 7 månader efter studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab.

Informerat samtycke Patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste vara kapabla att förstå undersökningens karaktär, potentiella risker och fördelar med studien. Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Åldersanpassat samtycke kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer. För att tillåta icke-engelsktalande patienter att delta i denna studie kommer tvåspråkiga hälsotjänster att tillhandahållas på lämpligt språk när det är möjligt.

Protokollgodkännande Alla institutionella, FDA- och OHRP-krav för humanstudier måste uppfyllas.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att exkluderas om de har en känd allergi eller överkänslighet mot nivolumab eller AZA som används i studien.

Patienter kommer att uteslutas om de har en systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika eller annan behandling. Patienten måste vara ur pressor och ha negativa blododlingar i 48 timmar.

Patienter kommer att uteslutas om det finns en plan för att administrera icke-protokollbaserad kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi under studieperioden.

Patienter kommer att uteslutas om de har betydande samtidig sjukdom, sjukdom, psykiatrisk störning eller sociala problem som skulle äventyra patientsäkerheten eller efterlevnaden av protokollbehandlingen eller procedurerna, störa samtycke, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieresultat.

Patienter med DNA-bräcklighetssyndrom (som Fanconi-anemi, Blooms syndrom) exkluderas.

Patienter med en känd historia av svår interstitiell lungsjukdom eller svår pneumonit eller aktiv pneumonit som är okontrollerad enligt den behandlande läkarens uppfattning.

Patienter som tidigare har behandlats med nivolumab kommer att exkluderas.

Patienter med en känd historia av någon av följande autoimmuna sjukdomar exkluderas: (a) patienter med en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) (b) patienter med en historia av reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros [sklerodermi] ], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulit [t.ex. Wegeners granulomatosis]).

Patienter med organallotransplantat (såsom njurtransplantation) är uteslutna.

Patienter med känd seropositivitet för humant immunbristvirus kommer att exkluderas.

Känd för att vara positiv för hepatit B genom ytantigenuttryck. Känd för att ha aktiv hepatit C-infektion (positiv genom polymeraskedjereaktion eller på antiviral behandling för hepatit C under de senaste 6 månaderna).

Gravid eller ammar.

Akut promyelocytisk leukemi (APL).

CNS 3 sjukdom.

Patienter som har upplevt sitt återfall efter en HSCT och är mindre än 100 dagar efter transplantation vid tidpunkten för inskrivningen, har aktiv GVHD vid tidpunkten för inskrivningen, har en historia av grad 3 eller högre GVHD, Patienter på immunsuppression (exklusive fysiologisk ersättning steroider).