Nivolumab i kombination med 5-azacytidin ved tilbagefald/refraktær AML i barndommen

Inklusionskriterier:

Alder Patienter skal være ≥ 1 og ≤30 år.

Diagnose

1. Recidiverende eller refraktær AML med ≥5 % blaster (ved morfologi) i knoglemarven.

   • 1. eller større tilbagefald, ELLER
   • Kunne ikke gå i remission (dvs. refraktær) efter første eller større tilbagefald, ELLER
   • Kunne ikke gå i remission fra den oprindelige diagnose efter to eller flere induktionsforsøg.
2. Recidiverende eller refraktær AML med ≤ 5 % blaster (ved morfologi) og MRD positiv sygdom (M1/MRD+): To serielle marve viser stabil eller stigende MRD ≥ 0,1 % (dvs. ikke faldende). MRD vil blive bestemt ved multiparameter flowcytometri ved hjælp af AML-associerede fænotypemarkører eller real-time kvantitativ PCR for AML-associerede genetiske læsioner
3. Patienter kan have CNS 1 eller 2 eller andre steder med ekstramedullær sygdom. Kraniel bestråling er ikke tilladt under protokolbehandlingen.
4. Patienter med sekundær AML er berettigede.
5. Patienter med DNA-skørhedssyndromer (såsom Fanconi-anæmi, Bloom-syndrom) er udelukket.
6. Patienter med Downs syndrom vil være berettigede og vil blive inkluderet som en observationskohorte

Ydeevneniveau Karnofsky > 50 % for patienter > 16 år og Lansky > 50 % for patienter ≤ 16 år.

Tidligere terapi Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

A. Myelosuppressiv kemoterapi

1. Forudgående kemoterapi Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse. Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling, undtagen intrathekal kemoterapi.
2. Cytoreduktion med hydroxyurinstof Hydroxyurinstof kan påbegyndes og fortsættes i op til 24 timer før starten af ​​dag 1 nivolumab og azacytidin. Det anbefales at bruge hydroxyurinstof til patienter med signifikant leukocytose (WBC > 50.000/L) for at kontrollere blasttællingen før påbegyndelse af systemisk protokolbehandling.

B. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation: Patienter, der har oplevet deres tilbagefald efter en HSCT, er berettigede, forudsat at de ikke har tegn på aktiv GVHD, ingen tidligere historie med grad 3 eller højere GVHD og er mindst 100 dage efter transplantation på tidspunktet for indskrivning. Patienter bør være ude af immunsuppression i mindst 2 uger (undtagen fysiologiske erstatningssteroider).

C. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med GCSF eller andre vækstfaktorer på tidspunktet for indskrivningen. Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen

E. Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis monoklonalt antistof. (dvs. Gemtuzumab = 36 dage)

F. Immunterapi: Mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner eller CAR T-celler.

G. XRT: XRT er forbudt under protokolbehandling. Ingen udvaskningsperiode er nødvendig for stråling givet til ikke-CNS chloromer; ≥ 90 dage skal være gået ved tidligere TBI eller kraniospinal XRT.

Nyre- og leverfunktion

Patienter skal have tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner som angivet af følgende laboratorieværdier:

A. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som: Patienten skal have en beregnet kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥ 70ml/min/1,73m2 ELLER en normal serumkreatinin baseret på alder/køn i skemaet nedenfor:

B. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder. Leverkravene fraviges for patienter med kendt eller mistænkt leverpåvirkning af leukæmi. Dette skal gennemgås af og godkendes af studieformand eller næstformand.

Tilstrækkelig hjertefunktion Defineret som: Afkortningsfraktion på ≥ 27 % ELLER ejektionsfraktion på ≥ 50 %.

Reproduktionsfunktion A. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet inden for 24 timer før første dosis.

B. Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.

C. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode godkendt af investigator under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der får nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab.

Informeret samtykke Patienter og/eller deres forældre eller værger skal være i stand til at forstå undersøgelsens karakter, potentielle risici og fordele ved undersøgelsen. Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Alderspassende samtykke vil blive opnået i henhold til institutionelle retningslinjer. For at give ikke-engelsktalende patienter mulighed for at deltage i denne undersøgelse, vil tosprogede sundhedsydelser blive leveret på det passende sprog, når det er muligt.

Protokolgodkendelse Alle institutionelle, FDA- og OHRP-krav til humane undersøgelser skal være opfyldt.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket, hvis de har en kendt allergi eller overfølsomhed over for nivolumab eller AZA anvendt i undersøgelsen.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har en systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling. Patienten skal være ude af tryk og have negative blodkulturer i 48 timer.

Patienter vil blive udelukket, hvis der er en plan om at administrere non-protokol kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løbet af undersøgelsesperioden.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, der ville kompromittere patientsikkerheden eller overholdelse af protokolbehandlingen eller procedurerne, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.

Patienter med DNA-skørhedssyndromer (såsom Fanconi-anæmi, Bloom-syndrom) er udelukket.

Patienter med en kendt historie med svær interstitiel lungesygdom eller svær pneumonitis eller aktiv pneumonitis, som er ukontrolleret efter den behandlende læges mening.

Patienter, der tidligere er blevet behandlet med nivolumab, vil blive udelukket.

Patienter med en kendt anamnese med en af ​​følgende autoimmune sygdomme er udelukket: (a) patienter med en anamnese med inflammatorisk tarmsygdom (inklusive Crohns sygdom og colitis ulcerosa) (b) patienter med en anamnese med reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi ], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose]).

Patienter med organallotransplantater (såsom nyretransplantation) er udelukket.

Patienter med kendt human immundefektvirus seropositivitet vil blive udelukket.

Kendt for at være positiv for hepatitis B ved overfladeantigenekspression. Kendt for at have aktiv hepatitis C-infektion (positiv ved polymerasekædereaktion eller i antiviral behandling for hepatitis C inden for de sidste 6 måneder).

Gravid eller ammende.

Akut promyelocytisk leukæmi (APL).

CNS 3 sygdom.

Patienter, der har oplevet deres tilbagefald efter en HSCT og er mindre end 100 dage efter transplantation på tidspunktet for indskrivningen, har aktiv GVHD på tidspunktet for indskrivningen, har tidligere grad 3 eller højere GVHD, patienter på immunsuppression (eksklusive fysiologisk erstatning) steroider).