Nivolumab 5-azacitidinnel kombinálva gyermekkori kiújult/refrakter AML-ben

Bevételi kritériumok:

Életkor A betegek életkora ≥ 1 és ≤ 30 év.

Diagnózis

1. Kiújult vagy refrakter AML ≥5%-os blasztokkal (morfológia szerint) a csontvelőben.

   • 1. vagy nagyobb visszaesés, VAGY
   • Nem sikerült remisszióba kerülni (pl. refrakter) az első vagy nagyobb relapszus után, VAGY
   • Két vagy több indukciós kísérlet után nem sikerült remisszióba kerülni az eredeti diagnózisból.
2. Kiújult vagy refrakter AML ≤ 5%-os blasztokkal (morfológia szerint) és MRD-pozitív betegséggel (M1/MRD+): Két sorozatos velő stabil vagy emelkedő MRD ≥ 0,1%-kal (azaz. nem csökken). Az MRD meghatározása többparaméteres áramlási citometriával történik AML-hez kapcsolódó fenotípus markerek használatával, vagy valós idejű kvantitatív PCR-rel az AML-hez kapcsolódó genetikai elváltozások esetén
3. A betegeknél az 1. vagy 2. központi idegrendszer, vagy egyéb extramedulláris betegség lehet. A protokollterápia során a koponya besugárzása nem megengedett.
4. A másodlagos AML-ben szenvedő betegek jogosultak.
5. A DNS törékenységi szindrómában szenvedő betegek (például Fanconi-vérszegénység, Bloom-szindróma) nem tartoznak ide.
6. A Down-szindrómás betegek jogosultak lesznek, és megfigyelési csoportba kerülnek

Karnofsky teljesítményszint > 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky > 50% a ≤ 16 évesnél idősebb betegeknél.

Korábbi terápia A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba lépnének.

A. Myelosuppresszív kemoterápia

1. Korábbi kemoterápia A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának. Legalább 14 napnak el kell telnie a citotoxikus terápia befejezése óta, kivéve az intratekális kemoterápiát.
2. Citoredukció hidroxi-karbamiddal A hidroxi-karbamid beindítható és az 1. nap nivolumab és azacitidin kezdete előtt 24 óráig folytatható. Jelentős leukocitózisban (WBC > 50 000/L) szenvedő betegeknél hidroxi-karbamid alkalmazása javasolt a blasztszám szabályozására a szisztémás protokollterápia megkezdése előtt.

B. Hematopoetikus őssejt-transzplantáció: Azok a betegek, akiknél a HSCT után visszaestek, jogosultak arra, hogy nincs bizonyítékuk aktív GVHD-re, a kórtörténetükben nincs 3. vagy annál magasabb fokozatú GVHD, és a transzplantáció után legalább 100 nappal vannak. beiratkozás. A betegeknek legalább 2 hétig ki kell zárniuk az immunszuppressziót (kivéve a fiziológiás helyettesítő szteroidokat).

C. Hematopoietikus növekedési faktorok: A felvétel időpontjában legalább 7 napnak kell eltelnie a GCSF- vagy más növekedési faktorral végzett kezelés befejezése óta. Legalább 14 napnak kell eltelnie a pegfilgrasztim (Neulasta®) terápia befejezése óta.

D. Biológiai (rákellenes szer): Legalább 7 nappal a biológiai szer utolsó adagja után. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel

E. Monoklonális antitestek: Az antitest legalább 3 felezési idejének el kell telnie a monoklonális antitest utolsó adagja után. (azaz. Gemtuzumab = 36 nap)

F. Immunterápia: Bármilyen típusú immunterápia befejezése után legalább 42 nappal, pl. tumorvakcinák vagy CAR T-sejtek.

G. XRT: Az XRT tilos a protokollterápia alatt. Nincs szükség kimosódási időszakra a nem központi idegrendszeri chloromáknak adott sugárzáshoz; ≥ 90 napnak kell eltelnie, ha korábbi TBI vagy craniospinalis XRT volt.

Vese- és májműködés

A betegeknek megfelelő vese- és májfunkciókkal kell rendelkezniük, amint azt a következő laboratóriumi értékek mutatják:

A. Megfelelő vesefunkció meghatározása: A beteg számított kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 VAGY normál szérum kreatinin az életkor/nem alapján az alábbi táblázatban:

B. Megfelelő májműködés Meghatározása: Közvetlen bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) az életkornak vagy a normálnak, ÉS az alanin-transzamináz (ALT) <5-szöröse a normálérték felső határának az életkor szerint. A májszükséglet alól mentesülnek azok a betegek, akiknél ismert vagy gyaníthatóan leukémia okozta májkárosodás. Ezt a tanulmányi elnöknek vagy az alelnöknek kell felülvizsgálnia és jóvá kell hagynia.

Megfelelő szívműködés Meghatározása: ≥ 27%-os rövidülési frakció VAGY ≥ 50%-os kilökődési frakció.

Reproduktív funkció A. Fogamzóképes nőbetegeknél negatív vizelet vagy szérum terhességi tesztet kell igazolni az első adag beadása előtt 24 órán belül.

B. Csecsemős nőbetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt nem szoptatják csecsemőjüket.

C. A fogamzóképes korú férfi- és nőbetegeknek bele kell állapodniuk a vizsgáló által jóváhagyott hatékony fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálat során és legalább 7 hónapig a vizsgálati kezelés után. A nivolumabbal kezelt fogamzóképes (WOCBP) nőket utasítani kell, hogy a nivolumab utolsó adagját követően 5 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy az utolsó nivolumab adag után 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást.

Tájékozott beleegyezés A betegeknek és/vagy szüleiknek vagy törvényes gondviselőiknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a vizsgálat vizsgálati jellegét, lehetséges kockázatait és előnyeit. Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia. Az életkornak megfelelő hozzájárulást az intézményi irányelvek szerint kell beszerezni. Annak érdekében, hogy a nem angolul beszélő betegek részt vehessenek ebben a vizsgálatban, a kétnyelvű egészségügyi szolgáltatásokat a megfelelő nyelven biztosítják, ha lehetséges.

Protokoll jóváhagyása A humán vizsgálatokra vonatkozó összes intézményi, FDA és OHRP követelménynek teljesülnie kell.

Kizárási kritériumok:

Azokat a betegeket kizárják, akik ismerten allergiásak vagy túlérzékenyek a vizsgálatban használt nivolumabbal vagy AZA-val szemben.

Azok a betegek kizárásra kerülnek, akik szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzésben szenvednek, és a fertőzéshez kapcsolódó jelek/tünetek folyamatosan mutatkoznak anélkül, hogy a megfelelő antibiotikum vagy egyéb kezelés ellenére javulnának. A betegnek 48 órán keresztül el kell távolítania a nyomást, és negatív vértenyészetet kell kapnia.

A betegek kizárásra kerülnek, ha nem protokolláris kemoterápia, sugárterápia vagy immunterápia adását tervezik a vizsgálati időszak alatt.

A betegek kizárásra kerülnek, ha jelentős egyidejű betegségük, betegségük, pszichiátriai rendellenességük vagy szociális problémájuk van, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy a protokoll kezelésének vagy eljárásoknak való megfelelést, zavarja a beleegyezést, a vizsgálatban való részvételt, a nyomon követést vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.

A DNS törékenységi szindrómában szenvedő betegek (például Fanconi-vérszegénység, Bloom-szindróma) nem tartoznak ide.

Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos intersticiális tüdőbetegség vagy súlyos tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás szerepel, amely a kezelőorvos véleménye szerint nem kontrollált.

Azok a betegek, akiket korábban nivolumabbal kezeltek, kizárásra kerülnek.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében az alábbi autoimmun betegségek bármelyike ​​ismert, kizárásra kerülnek: (a) olyan betegek, akiknek a kórelőzményében gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást) szerepel; b) olyan betegek, akiknek a kórtörténetében rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma] szerepel. ], szisztémás lupusz erythematosus, autoimmun vasculitis [pl. Wegener-granulomatosis]).

Szervátültetésen (például vesetranszplantáción) átesett betegek nem tartoznak ide.

A humán immundeficiencia vírus ismert szeropozitivitású betegeket kizárják.

Felszíni antigén expressziója alapján ismert, hogy pozitív hepatitis B-re. Ismert, hogy aktív hepatitis C fertőzésben szenved (polimeráz láncreakció vagy az elmúlt 6 hónapban a hepatitis C vírusellenes terápiája miatt pozitív).

Terhes vagy szoptató.

Akut promielocitás leukémia (APL).

CNS 3 betegség.

Azok a betegek, akiknél a HSCT után visszaesett, és a beiratkozás időpontjában kevesebb mint 100 nappal a transzplantáció után van, aktív GVHD-vel rendelkeznek a felvétel időpontjában, kórtörténetükben 3. vagy annál magasabb fokozatú GVHD, immunszuppresszióban szenvedő betegek (kivéve a fiziológiás pótlást szteroidok).