Ниволумаб в комбинации с 5-азацитидином при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ в детском возрасте

Критерии включения:

Возраст Пациенты должны быть в возрасте ≥ 1 и ≤ 30 лет.

Диагноз

1. Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ с ≥5% бластов (по морфологии) в костном мозге.

   • 1-й или более рецидив, ИЛИ
   • Не удалось войти в ремиссию (т. рефрактерный) после первого или большего рецидива, ИЛИ
   • Не удалось достичь ремиссии по сравнению с первоначальным диагнозом после двух или более попыток индукции.
2. Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ с ≤ 5% бластов (по морфологии) и МОБ-позитивным заболеванием (M1/МОБ+): Два серийных образца костного мозга демонстрируют стабильную или возрастающую МОБ ≥ 0,1% (т. не снижается). МОБ будет определяться с помощью многопараметрической проточной цитометрии с использованием маркеров фенотипа, ассоциированного с ОМЛ, или количественной ПЦР в реальном времени для выявления генетических поражений, связанных с ОМЛ.
3. Пациенты могут иметь ЦНС 1 или 2 или другие очаги экстрамедуллярного поражения. Во время протокольной терапии не допускается краниальное облучение.
4. Пациенты со вторичным ОМЛ подходят.
5. Пациенты с синдромами ломкости ДНК (такими как анемия Фанкони, синдром Блума) исключаются.
6. Пациенты с синдромом Дауна будут иметь право на участие и будут включены в качестве группы наблюдения.

Уровень эффективности Карновский > 50 % для пациентов > 16 лет и Лански > 50 % для пациентов ≤ 16 лет.

Предшествующая терапия Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всех предшествующих химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

А. Миелосупрессивная химиотерапия

1. Предшествующая химиотерапия Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование. С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 14 дней, за исключением интратекальной химиотерапии.
2. Циторедукция гидроксимочевиной Гидроксимочевина может быть начата и продолжена за 24 часа до начала 1-го дня ниволумаба и азацитидина. Рекомендуется использовать гидроксимочевину у пациентов со значительным лейкоцитозом (лейкоциты > 50 000/л) для контроля количества бластов перед началом системной протокольной терапии.

B. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты, перенесшие рецидив после ТГСК, имеют право на участие при условии, что у них нет признаков активной РТПХ, РТПХ 3 степени или выше в анамнезе и прошло не менее 100 дней после трансплантации на момент трансплантации. зачисление. Пациентам следует отказаться от иммуносупрессивной терапии как минимум на 2 недели (исключая физиологические заместительные стероиды).

C. Гематопоэтические факторы роста: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии GCSF или другими факторами роста на момент включения. С момента завершения терапии пегфилграстимом (Нейласта®) должно пройти не менее 14 дней.

D. Биопрепарат (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.

E. Моноклональные антитела: после введения последней дозы моноклонального антитела должно пройти не менее 3 периодов полувыведения антител. (т.е. Гемтузумаб = 36 дней)

F. Иммунотерапия: по крайней мере, через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины или CAR Т-клетки.

G. XRT: XRT запрещена во время протокольной терапии. Для облучения хлором вне ЦНС период вымывания не требуется; ≥ 90 дней должно пройти, если предшествующая ЧМТ или краниоспинальная XRT.

Почечная и печеночная функция

Пациенты должны иметь адекватную функцию почек и печени, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

A. Адекватная функция почек определяется как: У пациента должен быть расчетный клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м2. ИЛИ нормальный уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола в таблице ниже:

B. Адекватная функция печени Определяется как: прямой билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста или нормы, И аланинтрансаминаза (АЛТ) < 5 x ВГН для возраста. Печеночные требования отменяются для пациентов с известным или подозреваемым поражением печени лейкемией. Это должно быть рассмотрено и одобрено научным руководителем или его заместителем.

Адекватная функция сердца определяется как: фракция укорочения ≥ 27% ИЛИ фракция выброса ≥ 50%.

Репродуктивная функция A. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный в течение 24 часов до первой дозы.

B. Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить своих детей грудью во время этого исследования.

C. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции, одобренного исследователем, во время исследования и как минимум в течение 7 месяцев после исследуемого лечения. Женщинам детородного возраста (WOCBP), получающим ниволумаб, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.

Информированное согласие. Пациенты и/или их родители или законные опекуны должны быть в состоянии понять исследовательский характер, потенциальные риски и преимущества исследования. Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, соответствующее возрасту, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Чтобы позволить пациентам, не говорящим по-английски, участвовать в этом исследовании, двуязычные медицинские услуги будут предоставляться на соответствующем языке, когда это возможно.

Утверждение протокола Должны быть соблюдены все институциональные требования, требования FDA и OHRP для исследований на людях.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены, если у них есть известная аллергия или гиперчувствительность к ниволумабу или AZA, используемым в исследовании.

Пациенты будут исключены, если у них есть системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая демонстрирует постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение. Пациент должен быть выключен прессоров и иметь отрицательный посев крови в течение 48 часов.

Пациенты будут исключены, если в течение периода исследования планируется провести непротокольную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.

Пациенты будут исключены, если у них есть серьезное сопутствующее заболевание, болезнь, психическое расстройство или социальная проблема, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение протокола лечения или процедур, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.

Пациенты с синдромами ломкости ДНК (такими как анемия Фанкони, синдром Блума) исключаются.

Пациенты с известной историей тяжелого интерстициального заболевания легких или тяжелого пневмонита или активного пневмонита, который, по мнению лечащего врача, не контролируется.

Пациенты, которые ранее получали лечение ниволумабом, будут исключены.

Исключаются пациенты с любым из следующих аутоиммунных заболеваний в анамнезе: (а) пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) (б) пациенты с ревматоидным артритом, системным прогрессирующим склерозом [склеродермия] в анамнезе ], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера]).

Исключаются пациенты с аллотрансплантатами органов (такими как почечный трансплантат).

Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека будут исключены.

Известно, что они положительны на гепатит В по экспрессии поверхностного антигена. Известно наличие активной инфекции гепатита С (положительный результат полимеразной цепной реакции или противовирусная терапия гепатита С в течение последних 6 месяцев).

Беременные или кормящие грудью.

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).

заболевание ЦНС 3.

Пациенты, перенесшие рецидив после ТГСК и прошедшие менее 100 дней после трансплантации на момент включения, имеющие активную РТПХ на момент включения, имеющие в анамнезе РТПХ 3 степени или выше, пациенты с иммуносупрессией (за исключением физиологической заместительной терапии). стероиды).