Nivolumab en association avec la 5-azacytidine dans la LAM récidivante/réfractaire chez l'enfant

Critère d'intégration:

Âge Les patients doivent être âgés de ≥ 1 et ≤ 30 ans.

Diagnostic

1. LAM récidivante ou réfractaire avec ≥ 5 % de blastes (par morphologie) dans la moelle osseuse.

   • 1re rechute ou plus, OU
   • N'a pas réussi à entrer en rémission (c'est-à-dire réfractaire) après une première rechute ou plus, OU
   • Échec de la rémission du diagnostic initial après au moins deux tentatives d'induction.
2. LAM en rechute ou réfractaire avec ≤ 5 % de blastes (par morphologie) et maladie MRD positive (M1/MRD+) : deux moelles en série démontrant une MRD stable ou en augmentation ≥ 0,1 % (c.-à-d. pas en baisse). La MRD sera déterminée par cytométrie en flux multiparamètre à l'aide de marqueurs phénotypiques associés à la LAM ou par PCR quantitative en temps réel pour les lésions génétiques associées à la LAM
3. Les patients peuvent avoir le SNC 1 ou 2 ou d'autres sites de maladie extramédullaire. Aucune irradiation crânienne n'est autorisée pendant la thérapie du protocole.
4. Les patients atteints de LAM secondaire sont éligibles.
5. Les patients présentant des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom) sont exclus.
6. Les patients atteints du syndrome de Down seront éligibles et seront inclus dans une cohorte d'observation

Niveau de performance Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients ≤ 16 ans.

Traitement antérieur Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

A. Chimiothérapie myélosuppressive

1. Chimiothérapie antérieure Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la thérapie cytotoxique, à l'exception de la chimiothérapie intrathécale.
2. Cytoréduction avec l'hydroxyurée L'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du jour 1 nivolumab et azacytidine. Il est recommandé d'utiliser l'hydroxyurée chez les patients présentant une hyperleucocytose importante (GB > 50 000/L) pour contrôler le nombre de blastes avant le début du traitement par protocole systémique.

B. Greffe de cellules souches hématopoïétiques : les patients qui ont connu leur rechute après une GCSH sont éligibles à condition qu'ils n'aient aucun signe de GVHD active, aucun antécédent de GVHD de grade 3 ou plus, et qu'ils soient au moins 100 jours après la greffe au moment de la inscription. Les patients doivent être hors immunosuppression pendant au moins 2 semaines (à l'exclusion des stéroïdes de remplacement physiologiques).

C. Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours se sont écoulés depuis la fin du traitement par GCSF ou d'autres facteurs de croissance au moment de l'inscription. Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis la fin du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).

D. Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude

E. Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière dose d'anticorps monoclonaux. (c'est à dire. Gemtuzumab = 36 jours)

F. Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs ou cellules CAR T.

G. XRT : XRT est interdit pendant la thérapie de protocole. Aucune période de lavage n'est nécessaire pour le rayonnement administré aux chloromes non SNC ; ≥ 90 jours doivent s'être écoulés en cas de TCC antérieur ou de XRT craniospinale.

Fonction rénale et hépatique

Les patients doivent avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

A. Fonction rénale adéquate définie comme : Le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un DFG radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OU une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe dans le tableau ci-dessous :

B. Fonction hépatique adéquate Définie comme : bilirubine directe < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou normal, ET alanine transaminase (ALT) < 5 x LSN pour l'âge. Les besoins hépatiques sont supprimés pour les patients présentant une atteinte hépatique connue ou suspectée par la leucémie. Cela doit être examiné et approuvé par le président ou le vice-président de l'étude.

Fonction cardiaque adéquate Définie comme : fraction de raccourcissement ≥ 27 % OU fraction d'éjection ≥ 50 %.

Fonction reproductive A. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans les 24 heures précédant la première dose.

B. Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.

C. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après le traitement de l'étude. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) recevant nivolumab seront invitées à adhérer à la contraception pendant une période de 5 mois après la dernière dose de nivolumab. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de nivolumab.

Consentement éclairé Les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent être capables de comprendre la nature expérimentale, les risques potentiels et les avantages de l'étude. Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment approprié à l'âge sera obtenu conformément aux directives de l'établissement. Pour permettre aux patients non anglophones de participer à cette étude, des services de santé bilingues seront fournis dans la langue appropriée lorsque cela sera possible.

Approbation du protocole Toutes les exigences institutionnelles, FDA et OHRP pour les études humaines doivent être respectées.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus s'ils ont une allergie ou une hypersensibilité connue au nivolumab ou à l'AZA utilisé dans l'étude.

Les patients seront exclus s'ils ont une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement. Le patient doit être dépressurisé et avoir des hémocultures négatives pendant 48 heures.

Les patients seront exclus s'il est prévu d'administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude.

Les patients seront exclus s'ils ont une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou le respect du protocole de traitement ou des procédures, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.

Les patients présentant des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom) sont exclus.

Patients ayant des antécédents connus de pneumopathie interstitielle sévère ou de pneumonie sévère ou de pneumonie active non contrôlée de l'avis du médecin traitant.

Les patients ayant déjà été traités par nivolumab seront exclus.

Les patients ayant des antécédents connus de l'une des maladies auto-immunes suivantes sont exclus : (a) les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique) (b) les patients ayant des antécédents de polyarthrite rhumatoïde, de sclérose systémique progressive [sclérodermie ], lupus érythémateux disséminé, vascularite auto-immune [par exemple, granulomatose de Wegener]).

Les patients avec des allogreffes d'organes (comme une greffe rénale) sont exclus.

Les patients présentant une séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine seront exclus.

Connu pour être positif pour l'hépatite B par expression d'antigène de surface. Connu pour avoir une infection active par l'hépatite C (positif par réaction en chaîne par polymérase ou sous traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois).

Enceinte ou allaitante.

Leucémie aiguë promyélocytaire (LPA).

Maladie du SNC 3.

Les patients qui ont connu leur rechute après une GCSH et qui sont à moins de 100 jours post-transplantation au moment de l'inscription, qui ont une GVHD active au moment de l'inscription, qui ont des antécédents de GVHD de grade 3 ou plus, Les patients sous immunosuppression (à l'exclusion du remplacement physiologique stéroïdes).