Nivolumab v kombinaci s 5-azacytidinem v dětském věku s relapsem/refrakterní AML

Kritéria pro zařazení:

Věk Pacienti musí být ve věku ≥ 1 a ≤ 30 let.

Diagnóza

1. Recidivující nebo refrakterní AML s ≥5 % blastů (podle morfologie) v kostní dřeni.

   • 1. nebo větší relaps, NEBO
   • Nepodařilo se přejít do remise (tj. refrakterní) po prvním nebo větším relapsu, NEBO
   • Po dvou nebo více pokusech o indukci se nepodařilo přejít do remise původní diagnózy.
2. Recidivující nebo refrakterní AML s ≤ 5 % blastů (podle morfologie) a MRD pozitivním onemocněním (M1/MRD+): Dvě sériové dřeně vykazující stabilní nebo stoupající MRD ≥ 0,1 % (tj. neklesá). MRD bude stanovena multiparametrovou průtokovou cytometrií s použitím fenotypových markerů asociovaných s AML nebo kvantitativní PCR v reálném čase pro genetické léze asociované s AML
3. Pacienti mohou mít CNS 1 nebo 2 nebo jiná místa extramedulárního onemocnění. Během protokolární terapie není povoleno žádné ozáření lebky.
4. Pacienti se sekundární AML jsou způsobilí.
5. Pacienti se syndromy křehkosti DNA (jako je Fanconiho anémie, Bloomův syndrom) jsou vyloučeni.
6. Pacienti s Downovým syndromem budou způsobilí a budou zahrnuti jako pozorovací kohorta

Úroveň výkonnosti podle Karnofského > 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky > 50 % pro pacienty ve věku ≤ 16 let.

Předchozí terapie Pacienti se před vstupem do této studie museli plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

A. Myelosupresivní chemoterapie

1. Předchozí chemoterapie Pacienti se před vstupem do této studie museli plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie. Od ukončení cytotoxické terapie, s výjimkou intratekální chemoterapie, musí uplynout alespoň 14 dní.
2. Cytoredukce hydroxymočovinou Hydroxymočovina může být zahájena a pokračovat až 24 hodin před začátkem prvního dne nivolumabem a azacytidinem. U pacientů s významnou leukocytózou (WBC > 50 000/l) se doporučuje použít hydroxyureu ke kontrole počtu blastů před zahájením systémové protokolární terapie.

B. Transplantace hematopoetických kmenových buněk: Pacienti, u kterých došlo k relapsu po HSCT, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají důkazy o aktivní GVHD, nemají v anamnéze GVHD stupně 3 nebo vyšší a jsou v době transplantace alespoň 100 dní po transplantaci. zápis. Pacienti by měli být mimo imunosupresi po dobu alespoň 2 týdnů (s výjimkou fyziologických substitučních steroidů).

C. Hematopoetické růstové faktory: V době zařazení do studie musí uplynout alespoň 7 dní od ukončení léčby GCSF nebo jinými růstovými faktory. Od ukončení léčby pegfilgrastimem (Neulasta®) musí uplynout alespoň 14 dní.

D. Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie

E. Monoklonální protilátky: Po poslední dávce monoklonální protilátky musí uplynout alespoň 3 poločasy rozpadu protilátky. (tj. gemtuzumab = 36 dní)

F. Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny nebo CAR T-buňky.

G. XRT: XRT je během protokolární terapie zakázána. Pro ozařování podané chloromům mimo CNS není nutná žádná vymývací perioda; ≥ 90 dní musí uplynout v případě předchozí TBI nebo kraniospinální XRT.

Funkce ledvin a jater

Pacienti musí mít odpovídající funkce ledvin a jater, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

A. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako: Pacient musí mít vypočtenou clearance kreatininu nebo radioizotopové GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 NEBO normální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví v tabulce níže:

B. Adekvátní jaterní funkce Definováno jako: Přímý bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk nebo normální hodnotu A alanintransamináza (ALT) < 5 x ULN pro věk. U pacientů se známým nebo suspektním postižením jater leukémií se upouští od jaterních požadavků. Toto musí být přezkoumáno a schváleno vedoucím studie nebo místopředsedou.

Adekvátní srdeční funkce Definována jako: Zkrácení frakce ≥ 27 % NEBO ejekční frakce ≥ 50 %.

Reprodukční funkce A. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru potvrzený do 24 hodin před první dávkou.

B. Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.

C. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce schválené zkoušejícím během studie a minimálně 7 měsíců po léčbě studiem. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající nivolumab budou poučeny, aby dodržovaly antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.

Informovaný souhlas Pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí být schopni porozumět povaze studie, potenciálním rizikům a přínosům studie. Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. Podle institucionálních směrnic bude získán souhlas odpovídající věku. Aby se této studie mohli zúčastnit i neanglicky mluvící pacienti, budou bilingvní zdravotnické služby poskytovány ve vhodném jazyce, pokud to bude možné.

Schválení protokolu Všechny institucionální požadavky, požadavky FDA a OHRP pro studie na lidech musí být splněny.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají známou alergii nebo přecitlivělost na nivolumab nebo AZA použité ve studii.

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě. Pacient musí být bez presorů a mít negativní hemokultury po dobu 48 hodin.

Pacienti budou vyloučeni, pokud existuje plán na podávání neprotokolové chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během období studie.

Pacienti budou vyloučeni, pokud mají významné souběžné onemocnění, onemocnění, psychiatrickou poruchu nebo sociální problém, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo dodržování protokolární léčby nebo postupů, narušoval souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.

Pacienti se syndromy křehkosti DNA (jako je Fanconiho anémie, Bloomův syndrom) jsou vyloučeni.

Pacienti se známou anamnézou těžkého intersticiálního plicního onemocnění nebo těžké pneumonitidy nebo aktivní pneumonitidy, která je podle názoru ošetřujícího lékaře nekontrolovaná.

Pacienti, kteří byli dříve léčeni nivolumabem, budou vyloučeni.

Pacienti se známou anamnézou některého z následujících autoimunitních onemocnění jsou vyloučeni: (a) pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) (b) pacienti s revmatoidní artritidou v anamnéze, systémovou progresivní sklerózou [sklerodermie ], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]).

Pacienti s orgánovými aloštěpy (jako je transplantace ledvin) jsou vyloučeni.

Pacienti se známou séropozitivitou na virus lidské imunodeficience budou vyloučeni.

Je známo, že je pozitivní na hepatitidu B expresí povrchového antigenu. Je známo, že má aktivní infekci hepatitidy C (pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí nebo na antivirové léčbě hepatitidy C během posledních 6 měsíců).

Těhotné nebo kojící.

Akutní promyelocytární leukémie (APL).

onemocnění CNS 3.

Pacienti, u kterých došlo k relapsu po HSCT a jsou méně než 100 dní po transplantaci v době zařazení, mají aktivní GVHD v době zařazení, mají v anamnéze GVHD 3. nebo vyššího stupně, pacienti s imunosupresí (kromě fyziologické náhrady steroidy).