Tazemetostaatin lisäämisen testaus immunoterapialääkkeeseen, pembrolitsumabiin (MK-3475) pitkälle edenneessä virtsaputken karsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava patologisesti vahvistettu uroteelisyöpä

  • Huomautus: Potilaat, joilla on sekoitettu histologia (joilla vallitsee uroteelisyöpä), ovat kelvollisia

• Potilailla on oltava paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, jolla on jompikumpi:

  • Käsivarsi A: Taudin eteneminen platinapohjaisen kemoterapian (sisplatiini tai karboplatiini) aikana tai sen jälkeen (12 kuukauden sisällä).

    • Huomautus: Platinapohjaisessa kemoterapiassa ei vaadita jaksojen vähimmäismäärää. Potilaat, jotka ovat saaneet useita platinapohjaisen kemoterapian kierroksia ajoittaisen etenevän taudin (PD) kanssa, ovat kelvollisia, kunhan eteneminen on varmistettu platinapohjaisen hoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä siitä TAI

  • Käsivarsi B: Platinaa ei kelpaa (eli potilaat, jotka eivät voi saada platinaa sisältävää kemoterapiaa hoitavan tutkijan mielestä riippumatta PD-L1-statuksesta) tai kemoterapiaan kelpaamaton tila (eli potilaat, jotka eivät voi saada hoitoa millään kemoterapialla, hoitavan tutkijan mielipide PD-L1-statuksesta riippumatta)

    • Huomautus: Haaran B soveltuva potilaspopulaatio tarkistettiin protokollan muutoksessa 10 "sisplatiiniin kelpaamattomista potilaista, joilla on PD-L1-positiivinen sairaus" potilaiksi, jotka eivät voi saada platinaa sisältävää kemoterapiaa hoitavan tutkijan mielestä. PD-L1-statuksesta riippumatta) tai kemoterapiaan kelpaamattomia potilaita (eli jotka eivät voi saada hoitoa millään kemoterapialla hoitavan tutkijan mielestä riippumatta PD-L1-statuksesta). Tämä tarkistus tehtiin Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) päivitettyjen pembrolitsumabin (MK-3475) käyttöaiheiden mukaisesti, jotka julkaistiin elokuussa 2021 potilaille, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyövä.

• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-kriteerien version (v) 1.1 mukaisesti

  • Huomautus: radiologinen arviointi on suoritettava 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen rekisteröintiä

• Potilaiden on oltava naivia saaneet aikaisempia PD-L1- tai EZH2-estäjiä

  • Huomautus: A-ryhmän potilaiden olisi pitänyt saada vain platinapohjaista kemoterapiaa
• Ikä >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Leukosyytit >= 3000/mcL (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 4,9 mmol/L (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 30 ml/min potilaalla, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) tulee laskea laitoksen standardien mukaan
  • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini = < ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN TAI = < 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja (täytetty 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröinti)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella (suoritettu 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)

• Pembrolitsumabin (MK-3475) ja tazemetostaatin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska PD-1-estäjien sekä EZH2-estäjien tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja opintoihin osallistumisen ajaksi.

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkityksen antoa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
  • Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi/reproduktiivisessa iässä, on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy
  • Lisääntymiskykyisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää alkaen ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on potilaan tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Osallistujat, joilla on kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja, ovat kelpoisia TAI osallistujat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) tai hoitaja.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut Kaposin sarkoomaa ja/tai monikeskistä Castlemanin tautia, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joilla on havaitsematon viruskuorma 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on sairaus, joka sopii paikalliseen hoitoon parantavalla tarkoituksella, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole kelvollisia

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli jäännöstoksisuus > aste 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien [CTCAE] v.5 mukaan) eivät ole kelvollisia.

  • Huomautus: potilaat, joilla on =< asteen 2 neuropatia tai =< asteen 2 hiustenlähtö tai =< asteen 3 audiometrinen kuulonalenema, ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
  • Huomautus: jos potilaat saivat suuren leikkauksen, heidän on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Potilaat eivät ole tukikelpoisia, jotka osallistuvat ja saavat tutkimusterapiaa tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen ja saaneet tutkimushoitoa tai käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta
• Potilaat, joille on siirretty verivalmisteita (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) tai pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF], granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF] tai rekombinantti erytropoietiini ) 4 viikon aikana ennen ensimmäistä hoitoannosta, eivät ole tukikelpoisia

• Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta, eivät ole kelvollisia.

  • Huomautus: kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa kuultuaan.
• Potilaat, joilla on 3. asteen trombosytopenia, neutropenia tai anemia (CTCAE 5.0 -kriteerien mukaan), eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joilla on poikkeavuuksia, joiden tiedetään liittyvän MDS:ään (esim. del 5q, chr 7 abn) ja myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN, esim. JAK2 V617F), jotka havaitaan sytogeneettisessä testauksessa ja deoksiribonukleiinihapon (DNA) sekvensoinnissa, eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joilla on meneillään tai hoitamaton hematologinen pahanlaatuinen kasvain tai myeloproliferatiivinen häiriö tai joilla on aiempi hematologinen pahanlaatuinen kasvain tai myeloproliferatiivinen häiriö, eivät ole kelvollisia. (Esimerkkejä poissuljetuista pahanlaatuisista kasvaimista/häiriöistä ovat, mutta niihin rajoittumatta, myelodysplastinen oireyhtymä [MDS], T-solulymfoblastinen lymfooma (T-LBL), T-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (T-ALL) ja mikä tahansa muu myeloidinen tai lymfoidinen pahanlaatuisuus)
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PD-L1/PD-1/PD-L2- tai EZH2-inhibiittorihoitoa, eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon aikana ennen tutkimuspäivää 1, eivät ole kelvollisia
• Potilaiden on oltava taudettomia aiemmista invasiivisista pahanlaatuisista kasvaimista yli 5 vuoden ajan, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvisolu- tai okasolusyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ. Jos potilaalla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, potilaat eivät saa saada muuta spesifistä hoitoa kyseiseen syöpään

• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.

  • Huomautus: potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, mikäli he ovat stabiileja (ilman etenemisen näyttöä kuvantamisella käyttäen samaa kuvantamismenetelmää jokaisessa arvioinnissa, joko magneettikuvauksessa [MRI] tai tietokonetomografiassa [CT], vähintään 4 viikon ajan ennen ensimmäistä koehoidon annosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen tutkimushoitoa
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat pembrolitsumabin (MK-3475) tai tatsemetostaatin samankaltaisista kemiallisista tai biologisista koostumuksistaan ​​olevista yhdisteistä, eivät ole kelvollisia

• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli jotka ovat käyttäneet sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä), eivät ole kelvollisia.

  • Huomautus: korvaushoitoa (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• Potilaat, joilla on ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkotulehdus eivät ole kelvollisia
• Potilaat, joiden korjattu QT-aika (Friderician korjauskaava [QTcF]) on pidentynyt > 450 ms, eivät ole kelvollisia

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta

  • Huomaa: pieni leikkaus (esim. pieni biopsia ekstrakraniaalisesta kohdasta, keskuslaskimokatetrin asennus, šuntin tarkistus) ei ole rajoituksia
• Potilaalla ei saa olla historiaa tai nykyistä näyttöä mistään tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista. osallistua hoitavan tutkijan mielestä

• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä tai indusoijia = < 14 päivää ennen tutkimushoitoa, eivät ole kelvollisia

  • Huomautus: Tutkimusryhmän tulee tarkistaa usein päivitetystä lääketieteellisestä viitteestä luettelo lääkkeistä, joiden käyttöä voidaan välttää tai minimoida. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote
• Potilaat, jotka eivät pysty ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä TAI joilla on imeytymishäiriö tai jokin muu hallitsematon maha-suolikanavan sairaus (esim. pahoinvointi, ripuli, oksentelu), jotka saattavat heikentää tatsemetostaatin biologista hyötyosuutta, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon valtimon verenpaine, aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen opintohoidon aloittaminen tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opintovaatimusten noudattamista, eivät ole tukikelpoisia

• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska pembrolitsumabi (MK-3475) ja tatsemetostaatti ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin pembrolitsumabilla (MK-3475) ja tatsemetostaatilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan pembrolitsumabilla (MK-3475) tai tatsemetostaatilla.

  • Pembrolitsumabilla (MK-3475) voi olla haitallisia vaikutuksia sikiöön kohdussa. Lisäksi ei tiedetä, onko pembrolitsumabilla (MK-3475) ohimeneviä haitallisia vaikutuksia siittiöiden koostumukseen.
  • Potilaat suljetaan pois tästä tutkimuksesta, jos he ovat raskaana tai imettävät tai odottavat tulevansa raskaaksi tai saavat lapsia tutkimuksen ennustetun keston aikana alkaen seulontakäynnistä 6 kuukauden ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.

• Potilaat, joilla on tiedetty hepatiitti B:n (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai hepatiitti C -viruksen (määritelty HCV:n ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen]) infektio, eivät ole kelvollisia.

  • Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää

• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellun hoidon aloittamisesta, eivät ole tukikelpoisia

  • Huomautus: kausi-influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja