Testování přidání tazemetostatu k imunoterapeutickému léku, pembrolizumabu (MK-3475), u pokročilého uroteliálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzený uroteliální karcinom

  • Poznámka: Vhodné jsou pacienti se smíšenou histologií (s převládajícím uroteliálním karcinomem).

• Pacienti musí mít lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění s buď:

  • Rameno A: Progrese onemocnění během nebo po (do 12 měsíců) chemoterapii na bázi platiny (cisplatina nebo karboplatina).

    • Poznámka: Není vyžadován žádný minimální počet cyklů chemoterapie na bázi platiny. Pacienti, kteří podstoupili více kol chemoterapie na bázi platiny s příhodami intermitentního progresivního onemocnění (PD), jsou způsobilí, pokud byla potvrzena progrese během léčby na bázi platiny nebo do 12 měsíců od ní NEBO

  • Rameno B: stav nezpůsobilý pro platinu (tj. pacienti, kteří podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nemohou podstoupit chemoterapii obsahující platinu, bez ohledu na stav PD-L1) nebo stav nezpůsobilý pro chemoterapii (tj. pacienti, kteří nemohou podstoupit léčbu žádnou chemoterapií, v názor ošetřujícího zkoušejícího, bez ohledu na stav PD-L1)

    • Poznámka: Vhodná populace pacientů pro rameno B byla revidována v dodatku protokolu 10 z „pacienti nezpůsobilí pro cisplatinu s PD-L1 pozitivním onemocněním“ na „pacienti nezpůsobilí pro platinu (tj. podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nejsou schopni podstoupit chemoterapii obsahující platinu bez ohledu na stav PD-L1) nebo pacienti nezpůsobilí k chemoterapii (tj. podle názoru ošetřujícího zkoušejícího nemohou být léčeni žádnou chemoterapií, bez ohledu na stav PD-L1).' Tato revize byla provedena, aby byla v souladu s aktualizovanými indikacemi pro pembrolizumab (MK-3475) Spojených států (U.S.) Food and Drug Administration (FDA), které byly vydány v srpnu 2021 pro pacienty s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem.

• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění v souladu s kritérii RECIST verze (v) 1.1

  • Poznámka: radiologické hodnocení by mělo proběhnout do 28 dnů před registrací studie

• Pacienti musí být naivní vůči předchozím inhibitorům PD-L1 nebo EZH2

  • Poznámka: pacienti v rameni A by měli dostávat pouze chemoterapii na bázi platiny
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukocyty >= 3000/mcL (provedeno do 14 dnů před registrací)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL (provedeno do 14 dnů před registrací)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (provedeno do 14 dnů před registrací)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 4,9 mmol/l (provedeno do 14 dnů před registrací)

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min u pacienta s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (prováděno do 14 dnů před registrací)

  • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu
  • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) může být také použita místo kreatininu nebo CrCl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro pacienty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (prováděno do 14 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami (prováděno do 14 dnů před registrací)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 14 dnů před Registrace)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 14 dnů před registrací)

• Účinky pembrolizumabu (MK-3475) a tazemetostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory PD-1 i inhibitory EZH2 jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). po dobu účasti na studiu.

  • Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
  • Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku
  • Mužští pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, počínaje první dávkou studované terapie až do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro pacientku.
  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Účastníci, kteří jsou schopni porozumět a jsou ochotni podepsat dokument o písemném informovaném souhlasu schváleném Institutional Review Board (IRB), jsou způsobilí NEBO Účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají zákonně oprávněného zástupce (LAR) nebo pečovatele, jsou způsobilí.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří nemají v anamnéze Kaposiho sarkom a/nebo multicentrickou Castlemanovu chorobu, kteří jsou na účinné antiretrovirové léčbě a kteří mají během 6 měsíců nedetekovatelnou virovou zátěž

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s onemocněním, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nejsou způsobilí.

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody [CTCAE] v.5), nejsou způsobilí.

  • Poznámka: pacienti s =< neuropatií 2. stupně nebo =< alopecií 2. stupně nebo =< audiometrickou ztrátou sluchu 3. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Nejsou způsobilí pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii nebo se účastnili studie s hodnoceným agens a absolvovali studijní terapii nebo používali hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Pacienti, kteří dostali transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo jim byly podány faktory stimulující kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF], faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] nebo rekombinantního erytropoetinu ) během 4 týdnů před první dávkou léčby nejsou způsobilé

• Pacienti s diagnózou imunodeficience nebo pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby, nejsou způsobilí.

  • Poznámka: Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI)
• Pacienti s trombocytopenií, neutropenií nebo anémií stupně 3 (podle kritéria CTCAE 5.0) nejsou vhodní
• Pacienti s abnormalitami, o kterých je známo, že souvisejí s MDS (např. del 5q, chr 7 abn) a myeloproliferativní novotvary (MPN, např. JAK2 V617F) pozorované při cytogenetickém testování a sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA) nejsou způsobilé
• Pacienti s probíhající nebo neléčenou hematologickou malignitou nebo myeloproliferativní poruchou nebo s hematologickou malignitou nebo myeloproliferativní poruchou v anamnéze nejsou vhodní. (Příklady vyloučených malignit/poruch zahrnují, ale nejsou omezeny na myelodysplastický syndrom [MDS], T buněčný lymfoblastický lymfom (T-LBL), T buněčnou akutní lymfoblastickou leukémii (T-ALL) a jakoukoli jinou myeloidní nebo lymfoidní malignitu)
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitory PD-L1/PD-1/PD-L2 nebo EZH2, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří měli předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie, nejsou způsobilí
• Pacientky musí být bez předchozích invazivních malignit po dobu > 5 let, s výjimkou kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku. Pokud je v anamnéze předchozí malignita, pacienti nesmějí dostávat jinou specifickou léčbu této rakoviny

• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou jsou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.

  • Poznámka: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazením s použitím stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT], po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab (MK-3475) nebo tazemetostat nejsou způsobilí

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), nejsou způsobilí.

  • Poznámka: substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Pacienti s anamnézou (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida nejsou způsobilí
• Pacienti s prodloužením korigovaného QT intervalu (Fridericiin korekční vzorec [QTcF]) > 450 ms nejsou způsobilí

• Pacienti s velkým chirurgickým zákrokem během 3 týdnů před první dávkou studovaných léků

  • Poznámka: menší chirurgický zákrok (např. malá biopsie extrakraniálního místa, zavedení centrálního žilního katétru, revize zkratu) nemá žádné omezení
• Pacienti nesmějí mít v anamnéze ani v současnosti důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta. zúčastnit se podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele

• Pacienti, kteří užívají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A =< 14 dní před léčbou ve studii, nejsou způsobilí

  • Poznámka: Studijní tým by měl zkontrolovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým se má vyhnout nebo je minimalizovat. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti, kteří nejsou schopni užívat perorální léky NEBO mají malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný gastrointestinální stav (např. nevolnost, průjem, zvracení), které by mohly zhoršit biologickou dostupnost tazemetostatu, nejsou způsobilí.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná arteriální hypertenze, mrtvice během 6 měsíců před zahájení studijní léčby nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků, nejsou způsobilé

• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab (MK-3475) a tazemetostat jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem (MK-3475) a tazemetostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem (MK-3475) nebo tazemetostatem.

  • Pembrolizumab (MK-3475) může mít nežádoucí účinky na plod in utero. Kromě toho není známo, zda má pembrolizumab (MK-3475) přechodné nepříznivé účinky na složení spermií.
  • Pacientky jsou z této studie vyloučeny, pokud jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby

• Pacienti se známou anamnézou infekce hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známého viru hepatitidy C (definované jako HCV ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní]) nejsou způsobilí

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem

• Pacienti, kteří dostali živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby, nejsou způsobilí

  • Poznámka: Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus