Test dell'aggiunta di Tazemetostat al farmaco immunoterapico, Pembrolizumab (MK-3475), nel carcinoma uroteliale avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale patologicamente confermato

  • Nota: sono ammissibili i pazienti con istologia mista (con carcinoma uroteliale predominante).

• I pazienti devono avere una malattia localmente avanzata o metastatica con:

  • Braccio A: progressione della malattia durante o dopo (entro 12 mesi) chemioterapia a base di platino (cisplatino o carboplatino).

    • Nota: non è richiesto alcun numero minimo di cicli di chemioterapia a base di platino. I pazienti che hanno avuto più cicli di chemioterapia a base di platino con eventi di malattia progressiva intermittente (PD) sono ammissibili a condizione che la progressione sia stata confermata durante o entro 12 mesi dalla terapia a base di platino OPPURE

  • Braccio B: stato non idoneo al platino (ovvero, pazienti non idonei a ricevere chemioterapia contenente platino, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, indipendentemente dallo stato PD-L1) o stato non idoneo alla chemioterapia (ovvero pazienti non idonei a ricevere un trattamento con qualsiasi chemioterapia, in l'opinione dello sperimentatore curante, indipendentemente dallo stato PD-L1)

    • Nota: la popolazione di pazienti eleggibili per il braccio B è stata rivista nell'emendamento 10 del protocollo da "pazienti non idonei al cisplatino con malattia PD-L1 positiva" a "pazienti non idonei al platino (ovvero, non in grado di ricevere chemioterapia contenente platino, secondo l'opinione dello sperimentatore curante) , indipendentemente dallo stato PD-L1) o pazienti non ammissibili alla chemioterapia (vale a dire, incapaci di ricevere il trattamento con qualsiasi chemioterapia, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, indipendentemente dallo stato PD-L1).' Questa revisione è stata effettuata per allinearsi alle indicazioni aggiornate della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (USA) per pembrolizumab (MK-3475) che sono state rilasciate nell'agosto del 2021 per i pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico

• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione (v) 1.1

  • Nota: la valutazione radiologica deve avvenire entro 28 giorni prima della registrazione allo studio

• I pazienti devono essere naive ai precedenti inibitori PD-L1 o EZH2

  • Nota: i pazienti nel braccio A dovrebbero aver ricevuto solo chemioterapia a base di platino
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leucociti >= 3000/mcL (eseguito entro 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mcL (eseguita entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000/mcL (eseguite entro 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 4,9 mmol/L (eseguita entro 14 giorni prima della registrazione)

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) >= 30 mL/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (eseguita entro 14 giorni prima della registrazione)

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
  • La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può anche essere utilizzata al posto della creatinina o del CrCl
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN O = < 5 x ULN per pazienti con metastasi epatiche (eseguite entro 14 giorni prima della registrazione)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =< 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito entro 14 giorni prima della registrazione)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito entro 14 giorni prima della registrazione)

• Gli effetti di pembrolizumab (MK-3475) e tazemetostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori PD-1 così come gli inibitori EZH2 sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.

  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile/potenziale riproduttivo devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, per il corso dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente
  • I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente.
  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I partecipanti che hanno la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'Institutional Review Board (IRB) sono idonei OPPURE I partecipanti con capacità decisionale compromessa (IDMC) che hanno un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) o un assistente sono idonei
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che non hanno una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman, che sono in terapia antiretrovirale efficace e che hanno una carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Non sono eleggibili i pazienti con malattia idonea alla terapia locale somministrata con intento curativo
• I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio non sono ammissibili

• I pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1 secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.5) non sono ammissibili

  • Nota: i pazienti con =< neuropatia di grado 2 o =< alopecia di grado 2 o =< ipoacusia audiometrica di grado 3 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Non sono idonei i pazienti che stanno attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o che hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Pazienti che hanno ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (compreso il fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi [GM-CSF] o l'eritropoietina ricombinante ) entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento non sono ammissibili

• I pazienti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova non sono ammissibili

  • Nota: l'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• I pazienti con trombocitopenia, neutropenia o anemia di grado 3 (secondo i criteri CTCAE 5.0) non sono idonei
• Pazienti con anomalie note per essere associate a MDS (ad es. del 5q, chr 7 abn) e neoplasie mieloproliferative (MPN, ad es. JAK2 V617F) osservati nei test citogenetici e nel sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) non sono ammissibili
• I pazienti con una neoplasia ematologica o una malattia mieloproliferativa in corso o non trattata, o una precedente storia di una neoplasia ematologica o una malattia mieloproliferativa non sono ammissibili. (Esempi di tumori maligni/disturbi esclusi includono ma non sono limitati a sindrome mielodisplastica [MDS], linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL), leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) e qualsiasi altra neoplasia mieloide o linfoide)
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori PD-L1/PD-1/PD-L2 o EZH2 non sono idonei
• I pazienti che hanno avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio non sono idonei
• I pazienti devono essere liberi da malattia da precedenti tumori maligni invasivi da > 5 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice. Se c'è una storia di precedente tumore maligno, i pazienti non devono ricevere altri trattamenti specifici per quel tumore

• I pazienti con metastasi cerebrali note o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi

  • Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC], per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab (MK-3475) o tazemetostat non sono idonei

• I pazienti con una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) non sono ammissibili

  • Nota: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• I pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso non sono idonei
• I pazienti con un prolungamento dell'intervallo QT corretto (formula di correzione di Fridericia [QTcF]) > 450 msec non sono idonei

• - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio

  • Nota: piccoli interventi chirurgici (ad es. biopsia minore di una sede extracranica, posizionamento di un catetere venoso centrale, revisione dello shunt) non ha alcuna restrizione
• I pazienti non devono avere una storia o prove attuali di alcuna condizione, terapia o anormalità di laboratorio che potrebbero confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata della sperimentazione o non essere nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere del ricercatore curante

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A = < 14 giorni prima del trattamento in studio non sono ammissibili

  • Nota: il team dello studio dovrebbe controllare un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• I pazienti che non sono in grado di assumere farmaci per via orale OPPURE hanno la sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata (ad es. nausea, diarrea, vomito) che potrebbe compromettere la biodisponibilità di tazemetostat non sono idonei
• Pazienti con malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione arteriosa incontrollata, ictus nei 6 mesi precedenti non sono ammissibili l'inizio del trattamento in studio, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio

• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab (MK-3475) e tazemetostat sono agenti con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab (MK-3475) e tazemetostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab (MK-3475) o tazemetostat

  • Pembrolizumab (MK-3475) può avere effetti avversi su un feto in utero. Inoltre, non è noto se pembrolizumab (MK-3475) abbia effetti avversi transitori sulla composizione dello sperma.
  • I pazienti sono esclusi da questo studio se in stato di gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale

• I pazienti con una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C noto (definito come acido ribonucleico [RNA] dell'HCV [qualitativo] rilevato) non sono idonei

  • Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale

• I pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato non sono idonei

  • Nota: sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi