Testen van de toevoeging van Tazemetostat aan het geneesmiddel voor immunotherapie, Pembrolizumab (MK-3475), bij gevorderd urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten pathologisch bevestigd urotheelcarcinoom hebben

  • Opmerking: Patiënten met gemengde histologie (met overheersend urotheelcarcinoom) komen in aanmerking

• Patiënten moeten een lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte hebben met ofwel:

  • Arm A: ziekteprogressie tijdens of na (binnen 12 maanden) op platina gebaseerde chemotherapie (cisplatine of carboplatine).

    • Let op: Er is geen minimum aantal cycli op op platina gebaseerde chemotherapie vereist. Patiënten die meerdere rondes van op platina gebaseerde chemotherapie hebben gehad met voorvallen van intermitterende progressieve ziekte (PD) komen in aanmerking zolang progressie is bevestigd tijdens of binnen 12 maanden na op platina gebaseerde therapie OF

  • Arm B: Platinum-ongeschikte status (d.w.z. patiënten die geen platina-bevattende chemotherapie kunnen krijgen, naar de mening van de behandelend onderzoeker, ongeacht de PD-L1-status) of chemotherapie-ongeschikte status (d.w.z. patiënten die geen behandeling met chemotherapie kunnen krijgen, in het oordeel van de behandelend onderzoeker, ongeacht de PD-L1-status)

    • Opmerking: De patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor arm B is herzien in protocolamendement 10 van 'patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine met PD-L1-positieve ziekte' naar 'patiënten die niet in aanmerking komen voor platina (d.w.z. niet in staat om platinabevattende chemotherapie te ontvangen, volgens de mening van de behandelend onderzoeker). , ongeacht de PD-L1-status) of patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie (d.w.z. die volgens de behandelend onderzoeker geen behandeling met chemotherapie kunnen krijgen, ongeacht de PD-L1-status).' Deze herziening is gemaakt om in overeenstemming te zijn met de bijgewerkte indicaties van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor pembrolizumab (MK-3475) die in augustus 2021 zijn vrijgegeven voor patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom

• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben in overeenstemming met de RECIST-criteria versie (v) 1.1

  • Opmerking: radiologische evaluatie moet plaatsvinden binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie

• Patiënten moeten naïef zijn voor eerdere PD-L1- of EZH2-remmers

  • Opmerking: patiënten in arm A hadden alleen op platina gebaseerde chemotherapie mogen krijgen
• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Leukocyten >= 3000/mcl (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mcl (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 4,9 mmol/L (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)

  • De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
  • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang de PT of de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)

• De effecten van pembrolizumab (MK-3475) en tazemetostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat zowel PD-1-remmers als EZH2-remmers teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voordat ze aan het onderzoek beginnen en voor de duur van de studiedeelname.

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is
  • Mannelijke reproductieve patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en voorkeursanticonceptie van de patiënt is.
  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Deelnemers die het vermogen hebben om een ​​door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd document met geïnformeerde toestemming te ondertekenen, komen in aanmerking OF deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) of verzorger hebben, komen in aanmerking
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die geen voorgeschiedenis hebben van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman, die effectieve antiretrovirale therapie krijgen en die binnen 6 maanden een niet-detecteerbare virale last hebben, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een ziekte die geschikt is voor lokale therapie die curatief wordt toegediend, komen niet in aanmerking
• Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie, komen niet in aanmerking

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.5) komen niet in aanmerking

  • Opmerking: patiënten met =< graad 2 neuropathie of =< graad 2 alopecia of =< graad 3 audiometrisch gehoorverlies vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie
  • Opmerking: als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten komen niet in aanmerking die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie krijgen of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en studietherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Patiënten die een transfusie van bloedproducten (waaronder bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (waaronder granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] of recombinant erytropoëtine hebben gekregen) ) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis komen niet in aanmerking

• Patiënten met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, komen niet in aanmerking

  • Opmerking: het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)
• Patiënten met trombocytopenie, neutropenie of anemie van graad 3 (volgens CTCAE 5.0-criteria) komen niet in aanmerking
• Patiënten met afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met MDS (bijv. del 5q, chr 7 abn) en myeloproliferatieve neoplasmata (MPN, b.v. JAK2 V617F) waargenomen bij cytogenetische tests en desoxyribonucleïnezuur (DNA)-sequencing komen niet in aanmerking
• Patiënten met een aanhoudende of onbehandelde hematologische maligniteit of myeloproliferatieve aandoening, of een voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit of myeloproliferatieve aandoening komen niet in aanmerking. (Voorbeelden van uitgesloten maligniteiten/aandoeningen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, myelodysplastisch syndroom [MDS], T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL), T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en elke andere myeloïde of lymfoïde maligniteit)
• Patiënten die eerder PD-L1/PD-1/PD-L2- of EZH2-remmertherapie hebben gekregen, komen niet in aanmerking
• Patiënten die eerder een monoklonaal antilichaam hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 komen niet in aanmerking
• Patiënten moeten gedurende meer dan 5 jaar ziektevrij zijn van eerdere invasieve maligniteiten, met uitzondering van curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix. Als er een voorgeschiedenis is van een eerdere maligniteit, mogen patiënten geen andere specifieke behandeling voor die kanker krijgen

• Patiënten met bekende hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.

  • Opmerking: patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming met behulp van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, hetzij magnetische resonantie beeldvorming [MRI] of computertomografie [CT] scan, gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab (MK-3475) of tazemetostat komen niet in aanmerking

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) komen niet in aanmerking

  • Let op: substitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden substitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis komen niet in aanmerking
• Patiënten met een verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (Fridericia's correctieformule [QTcF]) van > 450 ms komen niet in aanmerking

• Patiënten met een grote operatie binnen 3 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen

  • Let op: kleine ingrepen (bijv. kleine biopsie van een extracraniale plaats, plaatsing van een centraal veneuze katheter, shuntrevisie) kent geen beperking
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis of actueel bewijs hebben van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker

• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren zijn van CYP3A =< 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling komen niet in aanmerking

  • Opmerking: het onderzoeksteam moet een regelmatig bijgewerkte medische referentie raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik ervan te vermijden of tot een minimum te beperken. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Patiënten die geen orale medicatie kunnen innemen OF een malabsorptiesyndroom hebben of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening (bijv. Misselijkheid, diarree, braken) die de biologische beschikbaarheid van tazemetostat zou kunnen verminderen, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde arteriële hypertensie, beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van een studiebehandeling of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking

• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab (MK-3475) en tazemetostat middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab (MK-3475) en tazemetostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pembrolizumab (MK-3475) of tazemetostat.

  • Pembrolizumab (MK-3475) kan nadelige effecten hebben op een foetus in de baarmoeder. Bovendien is het niet bekend of pembrolizumab (MK-3475) voorbijgaande nadelige effecten heeft op de samenstelling van sperma.
  • Patiënten worden uitgesloten van deze studie als ze zwanger zijn of borstvoeding geven, of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met het screeningsbezoek tot 6 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling

• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekende hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] wordt gedetecteerd) komen niet in aanmerking

  • Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit

• Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend vaccin hebben gekregen, komen niet in aanmerking

  • Let op: seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten zijn toegestaan