Testando a adição de tazemetostat ao medicamento de imunoterapia, pembrolizumab (MK-3475), em carcinoma urotelial avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma urotelial patologicamente confirmado

  • Nota: Pacientes com histologia mista (com carcinoma urotelial predominante) são elegíveis

• Os pacientes devem ter doença localmente avançada ou metastática com:

  • Braço A: Progressão da doença durante ou após (dentro de 12 meses) quimioterapia à base de platina (cisplatina ou carboplatina).

    • Nota: Não é necessário um número mínimo de ciclos de quimioterapia à base de platina. Pacientes que tiveram várias rodadas de quimioterapia à base de platina com eventos de doença progressiva intermitente (DP) são elegíveis, desde que a progressão tenha sido confirmada durante ou dentro de 12 meses a partir da terapia à base de platina OU

  • Braço B: status inelegível para platina (ou seja, pacientes incapazes de receber quimioterapia contendo platina, na opinião do investigador do tratamento, independentemente do status PD-L1) ou status inelegível para quimioterapia (ou seja, pacientes incapazes de receber tratamento com qualquer quimioterapia, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento, independentemente do status de PD-L1)

    • Nota: A população de pacientes elegíveis para o Braço B foi revisada na alteração 10 do protocolo de 'pacientes inelegíveis para cisplatina com doença PD-L1 positiva' para 'pacientes inelegíveis para platina (ou seja, incapazes de receber quimioterapia contendo platina, na opinião do investigador responsável pelo tratamento , independentemente do status PD-L1) ou pacientes inelegíveis para quimioterapia (ou seja, incapazes de receber tratamento com qualquer quimioterapia, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, independentemente do status PD-L1).' Esta revisão foi feita para se alinhar com as indicações atualizadas da Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos Estados Unidos (EUA) para pembrolizumabe (MK-3475) que foram lançadas em agosto de 2021 para pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático

• Todos os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST versão (v) 1.1

  • Nota: a avaliação radiológica deve ocorrer até 28 dias antes do registro do estudo

• Os pacientes devem ser virgens de inibidores PD-L1 ou EZH2 anteriores

  • Observação: os pacientes do braço A deveriam ter recebido apenas quimioterapia à base de platina
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Leucócitos >= 3000/mcL (realizado até 14 dias antes do registro)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mcL (realizada até 14 dias antes do registro)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (realizado até 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 4,9 mmol/L (realizado até 14 dias antes do registro)

• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) >= 30 mL/min para paciente com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (realizado até 14 dias antes do registro)

  • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional
  • A taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN OU bilirrubina direta =< LSN para pacientes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (realizado até 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas (realizado em 14 dias antes do registro)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado dentro de 14 dias antes da cadastro)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado até 14 dias antes do registro)

• Os efeitos de pembrolizumabe (MK-3475) e tazemetostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os inibidores de PD-1, bem como os inibidores de EZH2, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar/reprodutivo devem estar dispostas a usar um método anticoncepcional adequado durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida habitual e a contracepção preferida do paciente
  • Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado, começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida da paciente.
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os participantes que têm a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) são elegíveis OU os participantes com capacidade de tomada de decisão prejudicada (IDMC) que têm um representante legalmente autorizado (LAR) ou cuidador são elegíveis
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) sem histórico de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman, em terapia antirretroviral eficaz e com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa não são elegíveis
• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo não são elegíveis

• Os pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anti-câncer anterior (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos [CTCAE] v.5) não são elegíveis

  • Observação: pacientes com =< neuropatia de grau 2 ou =< alopecia de grau 2 ou =< grau 3 de perda auditiva audiométrica são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se os pacientes receberam cirurgia de grande porte, eles devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Não são elegíveis os pacientes que estão atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Pacientes que receberam transfusão de hemoderivados (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante ) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento não são elegíveis

• Pacientes com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental não são elegíveis

  • Observação: o uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal (PI) do estudo
• Pacientes com trombocitopenia, neutropenia ou anemia de grau 3 (de acordo com os critérios CTCAE 5.0) não são elegíveis
• Pacientes com anormalidades sabidamente associadas à SMD (p. del 5q, chr 7 abn) e neoplasias mieloproliferativas (MPN, por exemplo JAK2 V617F) observado em testes citogenéticos e sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA) não são elegíveis
• Pacientes com malignidade hematológica ou doença mieloproliferativa contínua ou não tratada, ou história prévia de malignidade hematológica ou doença mieloproliferativa não são elegíveis. (Exemplos de malignidades/distúrbios excluídos incluem, entre outros, síndrome mielodisplásica [SMD], linfoma linfoblástico de células T (LBL T), leucemia linfoblástica aguda de células T (ALLT) e qualquer outra malignidade mielóide ou linfóide)
• Pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores de PD-L1/PD-1/PD-L2 ou EZH2 não são elegíveis
• Pacientes que tiveram um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo não são elegíveis
• Os pacientes devem estar livres de doenças malignas invasivas prévias por > 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero. Se houver história de malignidade prévia, os pacientes não devem estar recebendo outro tratamento específico para esse câncer

• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos

  • Nota: pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC], por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pembrolizumabe (MK-3475) ou tazemetostat não são elegíveis

• Pacientes com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras) não são elegíveis

  • Nota: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Pacientes com histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual não são elegíveis
• Pacientes com prolongamento do intervalo QT corrigido (fórmula de correção de Fridericia [QTcF]) > 450 ms não são elegíveis

• Pacientes com cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo

  • Nota: pequenas cirurgias (ex. biópsia menor de um local extracraniano, colocação de cateter venoso central, revisão de shunt) não tem restrição
• Os pacientes não devem ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não ser do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento

• Os pacientes que receberam quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A = < 14 dias antes do tratamento do estudo não são elegíveis

  • Nota: A equipe do estudo deve verificar uma referência médica atualizada com frequência para obter uma lista de medicamentos para evitar ou minimizar o uso. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Os doentes incapazes de tomar medicação oral OU com síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada (por exemplo, náuseas, diarreia, vómitos) que possa prejudicar a biodisponibilidade do tazemetostate não são elegíveis
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, hipertensão arterial não controlada, acidente vascular cerebral nos 6 meses anteriores à iniciar o tratamento do estudo, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo não são elegíveis

• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe (MK-3475) e tazemetostat são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe (MK-3475) e tazemetostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumab (MK-3475) ou tazemetostat

  • Pembrolizumab (MK-3475) pode ter efeitos adversos em um feto no útero. Além disso, não se sabe se o pembrolizumab (MK-3475) tem efeitos adversos transitórios na composição do esperma.
  • Os pacientes são excluídos deste estudo se estiverem grávidas ou amamentando, ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

• Pacientes com histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C conhecido (definido como HCV ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado) não são elegíveis

  • Observação: nenhum teste para hepatite B e hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local

• Os pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início do tratamento planejado não são elegíveis

  • Nota: vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas