Test de l'ajout de tazémétostat au médicament d'immunothérapie, le pembrolizumab (MK-3475), dans le carcinome urothélial avancé

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un carcinome urothélial pathologiquement confirmé

  • Remarque : les patients présentant une histologie mixte (avec un carcinome urothélial prédominant) sont éligibles

• Les patients doivent avoir une maladie localement avancée ou métastatique avec soit :

  • Bras A : Progression de la maladie pendant ou après (dans les 12 mois) une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine).

    • Remarque : Aucun nombre minimum de cycles de chimiothérapie à base de platine n'est requis. Les patients qui ont eu plusieurs cycles de chimiothérapie à base de platine avec des événements de maladie progressive intermittente (MP) sont éligibles tant que la progression a été confirmée pendant ou dans les 12 mois suivant la thérapie à base de platine OU

  • Bras B : statut inéligible au platine (c'est-à-dire patients incapables de recevoir une chimiothérapie contenant du platine, de l'avis de l'investigateur traitant, quel que soit le statut PD-L1) ou statut inéligible à la chimiothérapie (c'est-à-dire patients incapables de recevoir un traitement par chimiothérapie, en l'avis de l'investigateur traitant, quel que soit le statut PD-L1)

    • Remarque : La population de patients éligibles pour le bras B a été révisée dans l'amendement 10 du protocole de « patients inéligibles au cisplatine avec une maladie PD-L1 positive » à « patients inéligibles au platine (c'est-à-dire incapables de recevoir une chimiothérapie contenant du platine, de l'avis de l'investigateur traitant). , quel que soit le statut PD-L1) ou les patients non éligibles à la chimiothérapie (c'est-à-dire incapables de recevoir un traitement par chimiothérapie, de l'avis de l'investigateur traitant, quel que soit le statut PD-L1). Cette révision a été effectuée pour s'aligner sur les indications mises à jour de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (États-Unis) pour le pembrolizumab (MK-3475) qui ont été publiées en août 2021 pour les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique

• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable conformément aux critères RECIST version (v) 1.1

  • Remarque : l'évaluation radiologique doit avoir lieu dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude

• Les patients doivent être naïfs aux inhibiteurs antérieurs de PD-L1 ou EZH2

  • Remarque : les patients du groupe A doivent avoir reçu uniquement une chimiothérapie à base de platine
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leucocytes >= 3000/mcL (réalisé dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (réalisé dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (réalisé dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 4,9 mmol/L (réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (CrCl) >= 30 mL/min pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle (réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

  • La clairance de la créatinine (CrCl) doit être calculée selon la norme institutionnelle
  • Le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (réalisée dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN OU = < 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques (réalisée dans les 14 jours avant l'inscription)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (réalisée dans les 14 jours précédant enregistrement)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué dans les 14 jours précédant l'enregistrement)

• Les effets du pembrolizumab (MK-3475) et du tazémétostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de PD-1 ainsi que les inhibiteurs d'EZH2 sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude.

  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
  • Les patientes en âge de procréer/reproductrices doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate, pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente
  • Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
  • Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les participants qui ont la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) sont éligibles OU Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légalement autorisé (LAR) ou un soignant sont éligibles
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui n'ont pas d'antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique, qui suivent un traitement antirétroviral efficace et qui ont une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints d'une maladie qui convient à une thérapie locale administrée à visée curative ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée par petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude ne sont pas éligibles

• Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles> grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] v.5) ne sont pas éligibles

  • Remarque : les patients atteints de neuropathie =< grade 2 ou d'alopécie =< grade 2 ou de perte auditive audiométrique =< grade 3 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude
  • Remarque : si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement
• Les patients qui participent actuellement et reçoivent un traitement à l'étude ou qui ont participé à une étude d'un agent expérimental et ont reçu un traitement à l'étude ou ont utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ne sont pas éligibles.
• Patients ayant reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages [GM-CSF] ou l'érythropoïétine recombinante ) dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement ne sont pas éligibles

• Les patients avec un diagnostic d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai ne sont pas éligibles

  • Remarque : l'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Les patients atteints de thrombocytopénie, de neutropénie ou d'anémie de grade 3 (selon les critères CTCAE 5.0) ne sont pas éligibles
• Les patients présentant des anomalies connues pour être associées au SMD (par ex. del 5q, chr 7 abn) et les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN, par ex. JAK2 V617F) observés dans les tests cytogénétiques et le séquençage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) ne sont pas éligibles
• Les patients présentant une hémopathie maligne ou un trouble myéloprolifératif en cours ou non traité, ou des antécédents d'hémopathie maligne ou de trouble myéloprolifératif ne sont pas éligibles. (Les exemples de tumeurs malignes/troubles exclus comprennent, mais sans s'y limiter, le syndrome myélodysplasique [SMD], le lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL), la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL) et toute autre tumeur maligne myéloïde ou lymphoïde)
• Les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur PD-L1/PD-1/PD-L2 ou EZH2 ne sont pas éligibles
• Les patients qui ont déjà eu un anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ne sont pas éligibles
• Les patients doivent être indemnes de tumeurs malignes invasives antérieures depuis > 5 ans, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité curativement ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus. S'il y a des antécédents de malignité, les patients ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique pour ce cancer

• Les patients présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.

  • Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit l'imagerie par résonance magnétique [IRM] ou la tomodensitométrie [TDM], pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
• Les patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab (MK-3475) ou au tazemetostat ne sont pas éligibles

• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ne sont pas éligibles

  • Remarque : la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Les patients ayant des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle ne sont pas éligibles
• Les patients présentant un allongement de l'intervalle QT corrigé (formule de correction de Fridericia [QTcF]) > 450 msec ne sont pas éligibles

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude

  • Remarque : chirurgie mineure (par ex. biopsie mineure d'un site extracrânien, mise en place d'un cathéter veineux central, révision d'un shunt) n'a aucune restriction
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents ou de preuves actuelles d'une condition, d'un traitement ou d'une anomalie de laboratoire qui pourraient confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient participer, de l'avis de l'investigateur traitant

• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A = < 14 jours avant le traitement de l'étude ne sont pas éligibles

  • Remarque : L'équipe d'étude doit consulter une référence médicale fréquemment mise à jour pour obtenir une liste de médicaments à éviter ou à minimiser. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Les patients incapables de prendre des médicaments par voie orale OU présentant un syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhée, vomissements) pouvant altérer la biodisponibilité du tazémétostat ne sont pas éligibles
• Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumonite active non infectieuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une hypertension artérielle non contrôlée, un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant commencer le traitement de l'étude, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ne sont pas éligibles

• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab (MK-3475) et le tazémétostat sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le pembrolizumab (MK-3475) et le tazémétostat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le pembrolizumab (MK-3475) ou le tazémétostat.

  • Le pembrolizumab (MK-3475) peut avoir des effets indésirables sur un fœtus in utero. De plus, on ne sait pas si le pembrolizumab (MK-3475) a des effets indésirables transitoires sur la composition du sperme.
  • Les patientes sont exclues de cette étude si elles sont enceintes ou allaitantes, ou s'attendent à concevoir ou à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'essai

• Les patients ayant des antécédents connus d'hépatite B (définie comme une réaction à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou une infection connue par le virus de l'hépatite C (définie comme une infection par l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] du VHC) ne sont pas éligibles

  • Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales

• Les patients qui ont reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu ne sont pas éligibles

  • Remarque : les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés