Тестирование добавления таземетостата к иммунотерапевтическому препарату пембролизумаб (MK-3475) при запущенной уротелиальной карциноме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь патологически подтвержденную уротелиальную карциному.

  • Примечание. Пациенты со смешанной гистологией (с преобладанием уротелиальной карциномы) имеют право на участие.

• У пациентов должно быть местно-распространенное или метастатическое заболевание с:

  • Группа A: Прогрессирование заболевания во время или после (в течение 12 месяцев) химиотерапии на основе препаратов платины (цисплатин или карбоплатин).

    • Примечание. Минимальное количество циклов химиотерапии на основе препаратов платины не требуется. Пациенты, прошедшие несколько курсов химиотерапии на основе платины с явлениями перемежающегося прогрессирующего заболевания (БП), имеют право на участие, если прогрессирование было подтверждено во время или в течение 12 месяцев после терапии на основе платины ИЛИ

  • Группа B: статус неприемлемого для платины (т. е. пациенты, которые не могут получать химиотерапию, содержащую платину, по мнению лечащего исследователя, независимо от статуса PD-L1) или статус неприемлемого для химиотерапии (т. е. пациенты, которые не могут получать лечение какой-либо химиотерапией, в мнение лечащего исследователя, независимо от статуса PD-L1)

    • Примечание. Подходящая популяция пациентов для группы B была изменена в поправке 10 к протоколу с «неподходящих пациентов с PD-L1-позитивным заболеванием, не подходящих для лечения цисплатином» до «пациентов, не подходящих для лечения платиной (т. е. неспособных получать платиносодержащую химиотерапию, по мнению лечащего исследователя). , независимо от статуса PD-L1) или пациентов, не подходящих для химиотерапии (т. е. неспособных получать какую-либо химиотерапию, по мнению лечащего исследователя, независимо от статуса PD-L1)». Этот пересмотр был внесен в соответствии с обновленными показаниями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для пембролизумаба (MK-3475), которые были выпущены в августе 2021 года для пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой.

• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST версии (v) 1.1.

  • Примечание: радиологическая оценка должна быть проведена в течение 28 дней до регистрации в исследовании.

• Пациенты должны быть ранее не получавшими ингибиторы PD-L1 или EZH2.

  • Примечание: пациенты в группе A должны были получать только химиотерапию на основе препаратов платины.
• Возраст >= 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Лейкоциты >= 3000/мкл (выполняется в течение 14 дней до регистрации)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (выполняется в течение 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (выполняется в течение 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 4,9 ммоль/л (выполняется в течение 14 дней до регистрации)

• Креатинин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) >= 30 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН в стационаре (выполняется в течение 14 дней до регистрации)

  • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
  • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или CrCl.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (выполняется в течение 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН ИЛИ = < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень (выполняется в течение 14 дней). до регистрации)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (выполняется в течение 14 дней до постановка на учет)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (выполняется в течение 14 дней до регистрации)

• Влияние пембролизумаба (МК-3475) и таземетостата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы PD-1, а также ингибиторы EZH2, как известно, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.

  • Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
  • Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
  • Пациенты мужского пола репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемой терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные методы контрацепции для пациента.
  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участники, которые способны понимать и готовы подписать утвержденный Институциональным контрольным советом (IRB) письменный документ информированного согласия, имеют право на участие ИЛИ Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законно уполномоченный представитель (LAR) или опекун, имеют право
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у которых в анамнезе не было саркомы Капоши и/или многоочаговой болезни Кастлемана, которые получают эффективную антиретровирусную терапию и у которых вирусная нагрузка не определяется в течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• Пациенты с заболеванием, подходящим для местной терапии, проводимой с лечебной целью, не подходят.
• Пациенты, которые проходили химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, не имеют права.

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE] v.5), не подходят.

  • Примечание: пациенты с =< нейропатией 2 степени или =< алопецией 2 степени или =< аудиометрической тугоухостью 3 степени являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если пациенты перенесли серьезную операцию, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Не подходят пациенты, которые в настоящее время участвуют и получают исследуемую терапию или участвовали в исследовании исследуемого агента и получали исследуемую терапию или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Пациенты, которым переливали продукты крови (включая тромбоциты или эритроциты) или вводили колониестимулирующие факторы (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] или рекомбинантный эритропоэтин ) в течение 4 недель до первой дозы лечения не подходят

• Пациенты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения не подходят.

  • Примечание: использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем исследования (ИП).
• Пациенты с тромбоцитопенией, нейтропенией или анемией 3 степени (по критериям CTCAE 5.0) не подходят.
• Пациенты с аномалиями, о которых известно, что они связаны с МДС (например, del 5q, chr 7 abn) и миелопролиферативные новообразования (MPN, напр. JAK2 V617F), обнаруженный при цитогенетическом тестировании и секвенировании дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), не подходит.
• Пациенты с текущим или нелеченым гематологическим злокачественным новообразованием или миелопролиферативным заболеванием, или предшествующим анамнезом гематологического злокачественного новообразования или миелопролиферативного заболевания не имеют права. (Примеры исключенных злокачественных новообразований/заболеваний включают, помимо прочего, миелодиспластический синдром [МДС], Т-клеточную лимфобластную лимфому (Т-ЛБЛ), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (Т-ОЛЛ) и любое другое миелоидное или лимфоидное злокачественное новообразование)
• Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами PD-L1/PD-1/PD-L2 или EZH2, не подходят.
• Пациенты, которые ранее получали моноклональные антитела в течение 4 недель до 1-го дня исследования, не подходят.
• Пациенты должны быть свободны от предшествующих инвазивных злокачественных новообразований в течение > 5 лет, за исключением радикально пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки. Если в анамнезе имеется предыдущее злокачественное новообразование, пациенты не должны получать другое специфическое лечение этого рака.

• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.

  • Примечание: пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования при визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо магнитно-резонансной томографии [МРТ], либо компьютерной томографии [КТ] в течение не менее 4 недель. до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу пембролизумабу (MK-3475) или таземетостату, не подходят.

• Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым требовалось системное лечение в течение последних 2 лет (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), не подходят.

  • Примечание: заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом в анамнезе, которым требовались стероиды, или текущим пневмонитом не подходят.
• Пациенты с удлинением скорректированного интервала QT (формула коррекции Фридерисии [QTcF]) > 450 мс не подходят.

• Пациенты с серьезной операцией в течение 3 недель до первой дозы исследуемых препаратов.

  • Примечание: небольшая операция (например, малая биопсия экстракраниального участка, установка центрального венозного катетера, ревизия шунта) не имеет ограничений
• Пациенты не должны иметь в анамнезе или текущих данных о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента. участвовать, по мнению лечащего следователя

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A = < 14 дней до исследуемого лечения, не подходят.

  • Примечание. Исследовательская группа должна проверять в часто обновляемом медицинском справочнике список препаратов, которых следует избегать или сводить к минимуму. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты ИЛИ имеют синдром мальабсорбции или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание (например, тошноту, диарею, рвоту), которое может снизить биодоступность таземетостата, не подходят.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую артериальную гипертензию, инсульт в течение 6 месяцев до начало исследуемого лечения или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не подходят

• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что пембролизумаб (МК-3475) и таземетостат являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом (MK-3475) и таземетостатом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится пембролизумабом (MK-3475) или таземетостатом.

  • Пембролизумаб (МК-3475) может оказывать неблагоприятное воздействие на плод в утробе матери. Кроме того, неизвестно, оказывает ли пембролизумаб (MK-3475) временное неблагоприятное воздействие на состав спермы.
  • Пациенты исключаются из этого исследования, если они беременны или кормят грудью, или ожидают зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 6 месяцев после последней дозы пробного лечения.

• Пациенты с известным в анамнезе гепатитом В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или вирусом гепатита С (определяется как обнаружение рибонуклеиновой кислоты ВГС [РНК] [качественный]) инфекции не подходят.

  • Примечание: тестирование на гепатит В и гепатит С не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.

• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней до запланированного начала лечения, не подходят.

  • Примечание: разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.