Prüfung der Zugabe von Tazemetostat zum Immuntherapeutikum Pembrolizumab (MK-3475) bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes Urothelkarzinom haben

  • Hinweis: Patienten mit gemischter Histologie (mit vorherrschendem Urothelkarzinom) sind geeignet

• Die Patienten müssen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung haben mit entweder:

  • Arm A: Krankheitsprogression während oder nach (innerhalb von 12 Monaten) platinbasierter Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin).

    • Hinweis: Bei einer platinbasierten Chemotherapie ist keine Mindestanzahl an Zyklen erforderlich. Patienten, die mehrere Runden einer platinbasierten Chemotherapie mit Ereignissen einer intermittierenden progressiven Erkrankung (PD) erhalten haben, sind förderfähig, solange eine Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach einer platinbasierten Therapie bestätigt wurde ODER

  • Arm B: Status „Nicht für Platin geeignet“ (d. h. Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes keine platinhaltige Chemotherapie erhalten können, unabhängig vom PD-L1-Status) oder Status „Nicht für Chemotherapie geeignet“ (d. h. Patienten, die keine Behandlung mit irgendeiner Chemotherapie erhalten können, in die Meinung des behandelnden Prüfarztes, unabhängig vom PD-L1-Status)

    • Hinweis: Die in Frage kommende Patientenpopulation für Arm B wurde in Protokolländerung 10 von „für Cisplatin nicht in Frage kommende Patienten mit PD-L1-positiver Erkrankung“ in „für Platin nicht in Frage kommende Patienten“ geändert (d. h. Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes keine platinhaltige Chemotherapie erhalten können). , unabhängig vom PD-L1-Status) oder für eine Chemotherapie ungeeignete Patienten (d. h. Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes unabhängig vom PD-L1-Status keine Chemotherapie erhalten können).“ Diese Überarbeitung wurde vorgenommen, um sie an die aktualisierten Indikationen der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für Pembrolizumab (MK-3475) anzupassen, die im August 2021 für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom freigegeben wurden

• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß Version (v) 1.1 der RECIST-Kriterien haben

  • Hinweis: Die radiologische Bewertung sollte innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung erfolgen

• Die Patienten müssen gegenüber früheren PD-L1- oder EZH2-Inhibitoren naiv sein

  • Hinweis: Patienten in Arm A sollten nur eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukozyten >= 3000/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt)
• Hämoglobin >= 9 g/dL oder >= 4,9 mmol/L (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung durchgeführt)

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Einrichtung (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden
  • Anstelle von Kreatinin oder CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Anmeldung)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor Anmeldung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)

• Die Auswirkungen von Pembrolizumab (MK-3475) und Tazemetostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil PD-1-Hemmer sowie EZH2-Hemmer bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen für die Dauer der Studienteilnahme.

  • Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
  • Patientinnen im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist
  • Fortpflanzungsfähige männliche Patienten müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode der Patientin ist.
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Teilnehmer, die in der Lage sind, ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit sind, es zu unterzeichnen, sind berechtigt ODER Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) oder Betreuer haben, sind berechtigt
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und in der Vorgeschichte kein Kaposi-Sarkom und/oder die multizentrische Castleman-Krankheit hatten, die sich einer wirksamen antiretroviralen Therapie unterziehen und die innerhalb von 6 Monaten keine nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.5 aufweisen), sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Patienten mit Neuropathie =< Grad 2 oder Alopezie =< Grad 2 oder audiometrischem Hörverlust =< Grad 3 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, die derzeit teilnehmen und eine Studientherapie erhalten oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben und eine Studientherapie erhalten haben oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat verwendet haben
• Patienten, die eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten) oder die Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] oder rekombinantes Erythropoietin erhalten haben ) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis sind nicht förderfähig

• Patienten, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) genehmigt werden.
• Patienten mit Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad 3 (gemäß CTCAE 5.0-Kriterien) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Anomalien, die bekanntermaßen mit MDS assoziiert sind (z. del 5q, chr 7 abn) und myeloproliferative Neoplasien (MPN, z.B. JAK2 V617F), die in zytogenetischen Tests und bei der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung beobachtet wurden, sind nicht förderfähig
• Patienten mit einer anhaltenden oder unbehandelten hämatologischen Malignität oder myeloproliferativen Erkrankung oder einer Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität oder myeloproliferativen Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. (Beispiele für ausgeschlossene maligne Erkrankungen/Erkrankungen umfassen unter anderem myelodysplastisches Syndrom [MDS], lymphoblastisches T-Zell-Lymphom (T-LBL), akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie (T-ALL) und alle anderen myeloischen oder lymphatischen Malignome)
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit PD-L1/PD-1/PD-L2 oder EZH2-Inhibitoren erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten müssen seit > 5 Jahren krankheitsfrei von früheren invasiven Malignomen sein, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Wenn in der Vorgeschichte eine bösartige Erkrankung aufgetreten ist, dürfen die Patienten keine andere spezifische Behandlung für diesen Krebs erhalten

• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde

  • Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT] für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab (MK-3475) oder Tazemetostat zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln), sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• Patienten mit einer Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (Korrekturformel von Fridericia [QTcF]) von > 450 ms sind nicht geeignet

• Patienten mit größerer Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation

  • Hinweis: Kleinere Operationen (z. kleine Biopsie einer extrakraniellen Stelle, Platzierung eines zentralen Venenkatheters, Shunt-Revision) hat keine Einschränkung
• Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten liegen könnten nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind < 14 Tage vor der Studienbehandlung, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Das Studienteam sollte eine häufig aktualisierte medizinische Referenz auf eine Liste von Arzneimitteln prüfen, deren Anwendung vermieden oder minimiert werden sollte. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können ODER ein Malabsorptionssyndrom oder andere unkontrollierte gastrointestinale Erkrankungen (z. B. Übelkeit, Durchfall, Erbrechen) haben, die die Bioverfügbarkeit von Tazemetostat beeinträchtigen könnten, sind nicht geeignet
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte arterielle Hypertonie, Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Beginn einer Studienbehandlung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht förderfähig

• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Pembrolizumab (MK-3475) und Tazemetostat Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab (MK-3475) und Tazemetostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab (MK-3475) oder Tazemetostat behandelt wird

  • Pembrolizumab (MK-3475) kann negative Auswirkungen auf einen Fötus im Uterus haben. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob Pembrolizumab (MK-3475) vorübergehende Nebenwirkungen auf die Zusammensetzung der Spermien hat.
  • Patienten sind von dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

• Patienten mit bekannter Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekannter Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen) sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn einen Lebendimpfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Impfstoffe gegen die saisonale Grippe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig