Testowanie dodatku tazemetostatu do leku immunoterapeutycznego, pembrolizumabu (MK-3475), w zaawansowanym raku urotelialnym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzonego raka urotelialnego

  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z mieszaną histologią (z dominującym rakiem urotelialnym).

• Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobę z:

  • Ramię A: Progresja choroby w trakcie lub po (w ciągu 12 miesięcy) chemioterapii opartej na platynie (cisplatyna lub karboplatyna).

    • Uwaga: Nie jest wymagana minimalna liczba cykli chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjenci, którzy przeszli wiele rund chemioterapii opartej na związkach platyny z epizodami choroby o charakterze okresowo postępującym (PD), kwalifikują się, o ile potwierdzono progresję w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia terapii opartej na związkach platyny LUB

  • Ramię B: status platynowy (tj. pacjenci niezdolni do otrzymania chemioterapii zawierającej platynę, w opinii prowadzącego badacza, niezależnie od statusu PD-L1) lub status niekwalifikujący się do chemioterapii (tj. pacjenci niezdolni do otrzymania jakiejkolwiek chemioterapii, w opinia badacza prowadzącego, niezależnie od statusu PD-L1)

    • Uwaga: populacja pacjentów kwalifikujących się do ramienia B została zmieniona w poprawce 10 protokołu z „pacjentów niekwalifikujących się do cisplatyny z chorobą PD-L1 dodatnią” do „pacjentów niekwalifikujących się do grupy platyny (tj. niemogących otrzymać chemioterapii zawierającej platynę, w opinii prowadzącego badacza , niezależnie od statusu PD-L1) lub pacjenci niekwalifikujący się do chemioterapii (tj. niezdolni do leczenia żadną chemioterapią, w opinii prowadzącego badania, niezależnie od statusu PD-L1).” Ta aktualizacja została wprowadzona w celu dostosowania do zaktualizowanych wskazań Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dla pembrolizumabu (MK-3475), które zostały wydane w sierpniu 2021 r. dla pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym

• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST wersja (v) 1.1

  • Uwaga: ocena radiologiczna powinna nastąpić w ciągu 28 dni przed rejestracją badania

• Pacjenci muszą nie być wcześniej leczeni inhibitorami PD-L1 lub EZH2

  • Uwaga: pacjenci w ramieniu A powinni otrzymać wyłącznie chemioterapię opartą na platynie
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukocyty >= 3000/mcL (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mcL (wykonana w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 100 000/mcL (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 9 g/dL lub >= 4,9 mmol/L (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) >= 30 ml/min dla pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)

  • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji
  • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN LUB = < 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonanego w ciągu 14 dni przed rejestracja)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją)

• Wpływ pembrolizumabu (MK-3475) i tazemetostatu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory PD-1 i EZH2 mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania i na czas udziału w badaniu.

  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.
  • Pacjentki w wieku rozrodczym/potencjalnym rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
  • Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kwalifikują się uczestnicy, którzy są w stanie zrozumieć i są gotowi podpisać dokument świadomej zgody zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB) na piśmie LUB Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) lub opiekuna, są uprawnieni
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), którzy nie mieli mięsaka Kaposiego i/lub wieloośrodkowej choroby Castlemana w wywiadzie, którzy są w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej i u których miano wirusa jest niewykrywalne w ciągu 6 miesięcy, kwalifikują się do tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z chorobą, która nadaje się do terapii miejscowej podawanej z zamiarem wyleczenia, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się

• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.5) nie kwalifikują się

  • Uwaga: pacjenci z =< neuropatią stopnia 2 lub =< łysieniem stopnia 2 lub =< audiometrycznym ubytkiem słuchu stopnia 3 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli pacjenci przeszli poważną operację, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Nie kwalifikują się pacjenci, którzy obecnie uczestniczą i otrzymują badaną terapię lub uczestniczyli w badaniu badanego środka i otrzymali badaną terapię lub używali badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Pacjenci, którym przetaczano produkty krwiopochodne (w tym płytki krwi lub krwinki czerwone) lub którym podawano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowaną erytropoetynę ) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki leczenia nie kwalifikują się

• Pacjenci z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujący ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego nie kwalifikują się

  • Uwaga: stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem (PI)
• Pacjenci z trombocytopenią, neutropenią lub niedokrwistością stopnia 3 (zgodnie z kryteriami CTCAE 5.0) nie kwalifikują się
• Pacjenci z nieprawidłowościami, o których wiadomo, że są związane z MDS (np. del 5q, chr 7 abn) i nowotwory mieloproliferacyjne (MPN, np. JAK2 V617F) obserwowane w badaniach cytogenetycznych i sekwencjonowaniu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) nie kwalifikują się
• Pacjenci z trwającym lub nieleczonym nowotworem hematologicznym lub zaburzeniem mieloproliferacyjnym lub nowotworem hematologicznym lub zaburzeniem mieloproliferacyjnym w wywiadzie nie kwalifikują się. (Przykłady wykluczonych nowotworów złośliwych/zaburzeń obejmują między innymi zespół mielodysplastyczny [MDS], chłoniaka limfoblastycznego z komórek T (T-LBL), ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek T (T-ALL) i wszelkie inne nowotwory szpikowe lub limfoidalne)
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię inhibitorami PD-L1/PD-1/PD-L2 lub EZH2, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy mieli wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą być wolni od wcześniejszych inwazyjnych nowotworów złośliwych przez > 5 lat, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Jeśli w przeszłości występował nowotwór złośliwy, pacjenci nie mogą otrzymywać innego specyficznego leczenia tego nowotworu

• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych

  • Uwaga: pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych z użyciem identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo rezonansu magnetycznego [MRI], albo tomografii komputerowej [TK], przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku i objawy neurologiczne powróciły do ​​stanu wyjściowego), nie mają nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu (MK-3475) lub tazemetostatu nie kwalifikują się

• Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) nie kwalifikują się

  • Uwaga: terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało sterydów lub obecnym zapaleniem płuc, nie kwalifikują się
• Pacjenci z wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (wzór korekcyjny Fridericii [QTcF]) > 450 ms nie kwalifikują się

• Pacjenci poddawani poważnym zabiegom chirurgicznym w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków

  • Uwaga: drobne zabiegi chirurgiczne (np. niewielka biopsja miejsca pozaczaszkowego, wprowadzenie cewnika do żyły centralnej, rewizja zastawki) nie ma ograniczeń
• Pacjenci nie mogą mieć historii ani aktualnych dowodów na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub nie leżeć w najlepszym interesie pacjenta do udziału, w opinii prowadzącego badanie

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A =< 14 dni przed badanym leczeniem, nie kwalifikują się

  • Uwaga: Zespół badawczy powinien sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną pod kątem listy leków, których należy unikać lub których stosowanie należy ograniczyć do minimum. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci, którzy nie są w stanie przyjmować leków doustnie LUB mają zespół złego wchłaniania lub inne niekontrolowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. nudności, biegunka, wymioty), które mogą upośledzać biodostępność tazemetostatu, nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, śródmiąższową chorobą płuc lub czynnym niezakaźnym zapaleniem płuc, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, zaburzeniami rytmu serca, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, udarem w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęcie leczenia w ramach badania lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, nie kwalifikują się

• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ pembrolizumab (MK-3475) i tazemetostat są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem (MK-3475) i tazemetostatem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem (MK-3475) lub tazemetostatem

  • Pembrolizumab (MK-3475) może mieć niekorzystny wpływ na płód w macicy. Ponadto nie wiadomo, czy pembrolizumab (MK-3475) ma przemijający niekorzystny wpływ na skład plemników.
  • Pacjenci są wykluczeni z tego badania, jeśli są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku

• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (określonym jako wykryty kwas rybonukleinowy [RNA] HCV [jakościowo]) nie kwalifikują się

  • Uwaga: nie są wymagane żadne badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia

• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia, nie kwalifikują się

  • Uwaga: dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów