Prueba de la adición de tazemetostat al fármaco de inmunoterapia, pembrolizumab (MK-3475), en el carcinoma urotelial avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma urotelial patológicamente confirmado.

  • Nota: Los pacientes con histología mixta (con carcinoma urotelial predominante) son elegibles

• Los pacientes deben tener enfermedad localmente avanzada o metastásica con:

  • Grupo A: Progresión de la enfermedad durante o después (dentro de los 12 meses) de quimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino).

    • Nota: No se requiere un número mínimo de ciclos de quimioterapia basada en platino. Los pacientes que han tenido varias rondas de quimioterapia basada en platino con eventos de enfermedad progresiva intermitente (EP) son elegibles siempre que se haya confirmado la progresión durante o dentro de los 12 meses posteriores a la terapia basada en platino O

  • Grupo B: estado no elegible para platino (es decir, pacientes que no pueden recibir quimioterapia que contenga platino, en opinión del investigador tratante, independientemente del estado de PD-L1) o estado no elegible para quimioterapia (es decir, pacientes que no pueden recibir tratamiento con quimioterapia, en la opinión del investigador tratante, independientemente del estado de PD-L1)

    • Nota: La población de pacientes elegibles para el Grupo B se revisó en la enmienda 10 del protocolo de "pacientes no elegibles para cisplatino con enfermedad positiva para PD-L1" a "pacientes no elegibles para platino (es decir, que no pueden recibir quimioterapia que contenga platino, en opinión del investigador tratante). , independientemente del estado de PD-L1) o pacientes no elegibles para quimioterapia (es decir, incapaces de recibir tratamiento con quimioterapia, en opinión del investigador tratante, independientemente del estado de PD-L1).' Esta revisión se realizó para alinearse con las indicaciones actualizadas de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos (EE. UU.) para pembrolizumab (MK-3475) que se publicaron en agosto de 2021 para pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado.

• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios RECIST versión (v) 1.1

  • Nota: la evaluación radiológica debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio

• Los pacientes deben ser ingenuos a los inhibidores previos de PD-L1 o EZH2

  • Nota: los pacientes del grupo A deberían haber recibido solo quimioterapia basada en platino
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Leucocitos >= 3000/mcL (realizado dentro de los 14 días previos al registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (realizado dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Plaquetas >= 100 000/mcL (realizado dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 4,9 mmol/L (realizado dentro de los 14 días anteriores al registro)

• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 30 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (realizado dentro de los 14 días anteriores al registro)

  • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional
  • La tasa de filtración glomerular (TFG) también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN O bilirrubina directa =< ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (realizado dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN O =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 14 días antes de la inscripción)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 14 días anteriores a la registro)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 14 días anteriores al registro)

• Se desconocen los efectos de pembrolizumab (MK-3475) y tazemetostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de PD-1 y los inhibidores de EZH2 son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

  • Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
  • Las pacientes en edad fértil/reproductiva deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el paciente.
  • Los pacientes masculinos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.
  • Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los participantes que tienen la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) son elegibles O los participantes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) que tienen un representante legalmente autorizado (LAR) o un cuidador son elegibles
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no tienen antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad multicéntrica de Castleman, que reciben una terapia antirretroviral eficaz y que tienen una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa no son elegibles
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a ingresar al estudio no son elegibles

• Los pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] v.5) no son elegibles

  • Nota: los pacientes con =< neuropatía de grado 2 o =< alopecia de grado 2 o =< pérdida auditiva audiométrica de grado 3 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• No son elegibles los pacientes que actualmente participan y reciben la terapia del estudio o que han participado en un estudio de un agente en investigación y recibieron la terapia del estudio o usaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Pacientes que han recibido transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante ) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento no son elegibles

• Los pacientes con un diagnóstico de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba no son elegibles.

  • Nota: el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal del estudio (PI)
• Los pacientes con trombocitopenia, neutropenia o anemia de grado 3 (según los criterios CTCAE 5.0) no son elegibles
• Pacientes con anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. del 5q, chr 7 abn) y neoplasias mieloproliferativas (NMP, p. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN) no son elegibles
• Los pacientes con una neoplasia maligna hematológica o un trastorno mieloproliferativo en curso o sin tratar, o antecedentes de una neoplasia maligna hematológica o un trastorno mieloproliferativo no son elegibles. (Los ejemplos de neoplasias/trastornos excluidos incluyen, entre otros, el síndrome mielodisplásico [MDS], el linfoma linfoblástico de células T (T-LBL), la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) y cualquier otra neoplasia maligna mieloide o linfoide)
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de PD-L1/PD-1/PD-L2 o EZH2 no son elegibles
• Los pacientes que hayan tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio no son elegibles
• Los pacientes deben estar libres de enfermedades malignas invasivas previas durante > 5 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado de forma curativa o el carcinoma in situ del cuello uterino. Si hay antecedentes de malignidad previa, los pacientes no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para ese cáncer.

• Los pacientes con metástasis cerebral conocida o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

  • Nota: los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes usando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea resonancia magnética nuclear [RMN] o tomografía computarizada [TC], durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea de base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab (MK-3475) o tazemetostat no son elegibles

• Los pacientes con una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) no son elegibles

  • Nota: la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Los pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides o neumonitis actual no son elegibles
• Los pacientes con una prolongación del intervalo QT corregido (fórmula de corrección de Fridericia [QTcF]) de > 450 mseg no son elegibles

• Pacientes con cirugía mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio

  • Nota: cirugía menor (p. ej. biopsia menor de un sitio extracraneal, colocación de catéter venoso central, revisión de derivación) no tiene restricción
• Los pacientes no deben tener antecedentes ni evidencia actual de ninguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o que no sea lo mejor para el paciente. participar, a juicio del investigador tratante

• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A = < 14 días antes del tratamiento del estudio no son elegibles

  • Nota: El equipo del estudio debe consultar una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos que se deben evitar o minimizar el uso. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Los pacientes que no pueden tomar medicamentos orales O tienen síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada (p. ej., náuseas, diarrea, vómitos) que podría afectar la biodisponibilidad de tazemetostat no son elegibles
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión arterial no controlada, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la iniciar el tratamiento del estudio, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles

• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab (MK-3475) y tazemetostat son agentes con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab (MK-3475) y tazemetostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pembrolizumab (MK-3475) o tazemetostat.

  • Pembrolizumab (MK-3475) puede tener efectos adversos en el feto en el útero. Además, no se sabe si pembrolizumab (MK-3475) tiene efectos adversos transitorios sobre la composición de los espermatozoides.
  • Los pacientes quedan excluidos de este estudio si están embarazadas o amamantando, o si esperan concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

• Los pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del VHC) no son elegibles.

  • Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local

• Los pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento no son elegibles

  • Nota: se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos