Test af tilsætning af Tazemetostat til immunterapilægemidlet, Pembrolizumab (MK-3475), i avanceret urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk bekræftet urothelial carcinom

  • Bemærk: Patienter med blandet histologi (med overvejende urotelialt karcinom) er kvalificerede

• Patienter skal have lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom med enten:

  • Arm A: Sygdomsprogression under eller efter (inden for 12 måneder) platinbaseret kemoterapi (cisplatin eller carboplatin).

    • Bemærk: Der kræves ikke et minimumsantal af cyklusser på platinbaseret kemoterapi. Patienter, der har haft flere runder af platinbaseret kemoterapi med hændelser af intermitterende progressiv sygdom (PD) er berettigede, så længe progression er blevet bekræftet under eller inden for 12 måneder efter platinbaseret behandling ELLER

  • Arm B: Platin-ukvalificeret status (dvs. patienter, der ikke er i stand til at modtage platinholdig kemoterapi, efter den behandlende investigator, uanset PD-L1-status) eller kemoterapi-ukvalificeret status (dvs. patienter, der ikke er i stand til at modtage behandling med nogen kemoterapi, i udtalelsen fra den behandlende efterforsker, uanset PD-L1-status)

    • Bemærk: Den kvalificerede patientpopulation for arm B blev revideret i protokolændring 10 fra 'cisplatin-ikke-kvalificerede patienter med PD-L1-positiv sygdom' til 'platin-ikke-kvalificerede patienter (dvs. ude af stand til at modtage platin-holdig kemoterapi, efter den behandlende investigator's opfattelse , uanset PD-L1-status) eller kemoterapi-ikke-kvalificerede patienter (dvs. ude af stand til at modtage behandling med nogen som helst kemoterapi, efter den behandlende investigators opfattelse, uanset PD-L1-status).' Denne revision blev foretaget for at tilpasse sig de opdaterede United States (U.S.) Food and Drug Administration (FDA) indikationer for pembrolizumab (MK-3475), der blev frigivet i august 2021 for patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom

• Alle patienter skal have målbar sygdom i overensstemmelse med RECIST kriterier version (v) 1.1

  • Bemærk: radiologisk evaluering bør finde sted inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering

• Patienter skal være naive over for tidligere PD-L1- eller EZH2-hæmmere

  • Bemærk: patienter i arm A bør kun have modtaget platinbaseret kemoterapi
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Leukocytter >= 3000/mcL (udført inden for 14 dage før registrering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mcL (udført inden for 14 dage før registrering)
• Blodplader >= 100 000/mcL (udført inden for 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 4,9 mmol/L (udført inden for 14 dage før registrering)

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min for patient med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (udført inden for 14 dage før registrering)

  • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
  • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for patienter med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (udført inden for 14 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for patienter med levermetastaser inden for 14 dage (udført før tilmelding)
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (udført inden for 14 dage før registrering)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia (udført inden for 14 dage før registrering)

• Virkningerne af pembrolizumab (MK-3475) og tazemetostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi PD-1-hæmmere såvel som EZH2-hæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere-præventionsmetode; abstinens) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen.

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
  • Mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten.
  • Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltagere, der har evnen til at forstå og villigheden til at underskrive et Institutional Review Board (IRB) godkendt skriftligt informeret samtykkedokument er berettigede ELLER Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) eller omsorgsperson er berettiget
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter, som ikke har en historie med Kaposi-sarkom og/eller multicentrisk Castleman-sygdom, som er i effektiv antiretroviral behandling, og som har en uopdagelig viral belastning inden for 6 måneder, er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt, er ikke kvalificerede
• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettet småmolekyleterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, er ikke kvalificerede

• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1 i henhold til almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] v.5 ) er ikke kvalificerede

  • Bemærk: Patienter med =< grad 2 neuropati eller =< grad 2 alopeci eller =< grad 3 audiometrisk høretab er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis patienter fik en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Patienter er ikke kvalificerede, som i øjeblikket deltager og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Patienter, der har modtaget transfusion af blodprodukter (herunder blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (herunder granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin ) inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen er ikke kvalificerede

• Patienter med en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling er ikke kvalificerede

  • Bemærk: brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Patienter med trombocytopeni, neutropeni eller anæmi af grad 3 (i henhold til CTCAE 5.0-kriterier) er ikke kvalificerede
• Patienter med abnormiteter, der vides at være forbundet med MDS (f. del 5q, chr 7 abn) og myeloproliferative neoplasmer (MPN, f.eks. JAK2 V617F) observeret i cytogenetisk testning og deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering er ikke kvalificerede
• Patienter med en igangværende eller ubehandlet hæmatologisk malignitet eller myeloproliferativ lidelse eller en tidligere historie med en hæmatologisk malignitet eller myeloproliferativ lidelse er ikke kvalificerede. (Eksempler på udelukkede maligniteter/lidelser omfatter, men er ikke begrænset til, myelodysplastisk syndrom [MDS], T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL), T-celle akut lymfatisk leukæmi (T-ALL) og enhver anden myeloid eller lymfoid malignitet)
• Patienter, der tidligere har modtaget PD-L1/PD-1/PD-L2- eller EZH2-hæmmerbehandling, er ikke kvalificerede
• Patienter, der tidligere har haft et monoklonalt antistof inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, er ikke kvalificerede
• Patienter skal være sygdomsfri for tidligere invasive maligniteter i > 5 år, med undtagelse af kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen. Hvis der er tidligere malignitet i anamnesen, må patienter ikke modtage anden specifik behandling for den pågældende kræftsygdom

• Patienter med kendte hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis er udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger

  • Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] scanning, i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab (MK-3475) eller tazemetostat, er ikke kvalificerede

• Patienter med en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) er ikke kvalificerede

  • Bemærk: erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Patienter med en anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis, er ikke kvalificerede
• Patienter med en forlængelse af korrigeret QT-interval (Fridericias korrektionsformel [QTcF]) på > 450 msek er ikke kvalificerede

• Patienter med større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin

  • Bemærk: mindre operation (f.eks. mindre biopsi af et ekstrakranielt sted, central venekateterplacering, shuntrevision) har ingen begrænsning
• Patienter må ikke have en historie eller aktuelt bevis for nogen tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i patientens bedste interesse. at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A =< 14 dage før undersøgelsesbehandling, er ikke kvalificerede

  • Bemærk: Undersøgelsesholdet bør tjekke en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter, der ikke er i stand til at tage oral medicin ELLER har malabsorptionssyndrom eller andre ukontrollerede gastrointestinale tilstande (f.eks. kvalme, diarré, opkastning), der kan forringe biotilgængeligheden af ​​tazemetostat, er ikke kvalificerede.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret arteriel hypertension, slagtilfælde inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav, er ikke berettiget

• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab (MK-3475) og tazemetostat er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab (MK-3475) og tazemetostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pembrolizumab (MK-3475) eller tazemetostat.

  • Pembrolizumab (MK-3475) kan have negative virkninger på et foster in utero. Desuden vides det ikke, om pembrolizumab (MK-3475) har forbigående uønskede virkninger på sammensætningen af ​​sæd.
  • Patienter udelukkes fra denne undersøgelse, hvis de er gravide eller ammer, eller forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget indtil 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen

• Patienter med en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt hepatitis C virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infektion er ikke kvalificerede

  • Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart, er ikke berettigede

  • Bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt