A tazemetosztát immunterápiás gyógyszerhez, a pembrolizumabhoz (MK-3475) való hozzáadásának tesztelése előrehaladott urotheliális karcinómában

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek patológiásan igazolt uroteliális karcinómával kell rendelkezniük

  • Megjegyzés: Vegyes szövettani vizsgálattal rendelkező (domináns uroteliális karcinómával rendelkező) betegek alkalmasak

• A betegeknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségben kell szenvedniük, és a következők bármelyikével:

  • A kar: A betegség progressziója platina alapú kemoterápia (ciszplatin vagy karboplatin) alatt vagy azt követően (12 hónapon belül).

    • Megjegyzés: A platina alapú kemoterápia során nincs szükség minimális ciklusszámra. Azok a betegek, akik többszörös platina alapú kemoterápiában részesültek intermittáló progresszív betegség (PD) eseményeivel, jogosultak mindaddig, amíg a progresszió igazolódott a platina alapú terápia alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül VAGY

  • B kar: platina nem alkalmas státusz (azaz olyan betegek, akik nem kaphatnak platinatartalmú kemoterápiát a kezelő vizsgáló véleménye szerint, függetlenül a PD-L1 státusztól) vagy kemoterápiára alkalmatlan állapot (azaz olyan betegek, akik nem kaphatnak semmilyen kemoterápiát, a kezelő kutató véleménye, függetlenül a PD-L1 státusztól)

    • Megjegyzés: A 10. protokoll-módosításban a B kar alkalmas betegpopulációját felülvizsgálták a „ciszplatinra nem alkalmas, PD-L1 pozitív betegségben szenvedő betegekről” a „platina nem alkalmas betegekre” (azaz nem kaphatnak platinatartalmú kemoterápiát a kezelő vizsgáló véleménye szerint). , függetlenül a PD-L1 státusztól) vagy a kemoterápiára alkalmatlan betegek (azaz a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem részesülhetnek kemoterápiás kezelésben, függetlenül a PD-L1 státusztól). Ezt a felülvizsgálatot az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) frissített pembrolizumab (MK-3475) javallataihoz igazították, amelyeket 2021 augusztusában adtak ki lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinómában szenvedő betegek számára.

• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST kritériumok (v) 1.1 verziójának megfelelően

  • Megjegyzés: a radiológiai értékelést a vizsgálat regisztrációját megelőző 28 napon belül el kell végezni

• A betegeknek naivnak kell lenniük a korábbi PD-L1 vagy EZH2 inhibitorokkal szemben

  • Megjegyzés: Az A karba tartozó betegek csak platina alapú kemoterápiát kaphattak
• Életkor >= 18 év
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Leukociták >= 3000/mcL (a regisztrációt megelőző 14 napon belül elvégezve)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL (a regisztrációt megelőző 14 napon belül elvégezve)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 4,9 mmol/L (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)

• Kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (CrCl) >= 30 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a regisztrációt megelőző 14 napon belül elvégezve)

  • A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi szabvány szerint kell kiszámítani
  • A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl helyett
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál a betegeknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 x ULN (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN VAGY = < 5 x ULN májmetasztázisos betegeknél (14 napon belül elvégezve regisztráció előtt)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van (a véralvadás előtti 14 napon belül elvégezve). bejegyzés)
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)

• A pembrolizumab (MK-3475) és a tazemetosztát hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a PD-1 gátlók, valamint az EZH2 gátlók teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, és a tanulmányi részvétel idejére.

  • A fogamzóképes nőbetegeknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
  • A fogamzóképes/reproduktív korban lévő nőbetegeknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a páciens szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása
  • A reproduktív képességű férfibetegeknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjától kezdve a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez a páciens szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.
  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Azok a résztvevők, akik képesek megérteni és aláírni az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott, írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozatot, jogosultak VAGY a korlátozott döntéshozatali képességű (IDMC) résztvevők, akiknek törvényesen felhatalmazott képviselője (LAR) vagy gondozója van.
• Azok a humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek jogosultak a vizsgálatra, akiknek a kórelőzményében nem szerepel Kaposi-szarkóma és/vagy Multicentrikus Castleman-kór, hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és akiknél 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknek a betegsége alkalmas helyi, gyógyító szándékkal alkalmazott terápiára, nem jogosultak erre
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül kemoterápián, célzott kismolekulás terápián vagy radioterápián részesültek, nem jogosultak

• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz reziduális toxicitásuk > 1. fokozat a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [CTCAE] v.5 szerint) nem jogosultak.

  • Megjegyzés: a =< 2. fokú neuropátiában vagy =< 2. fokú alopeciában vagy =< 3. fokú audiometriai halláscsökkenésben szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: ha a betegek nagy műtéten estek át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik jelenleg vizsgálati terápiában vesznek részt és kapnak, vagy részt vettek egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kaptak, vagy vizsgálati eszközt használtak a kezelés első adagját követő 4 héten belül.
• Vérkészítmények (beleértve a vérlemezkék vagy vörösvértestek) transzfúzióját vagy telepstimuláló faktorok (beleértve a granulocita kolónia-stimuláló faktort [G-CSF], a granulocita-makrofág-kolónia-stimuláló faktor [GM-CSF] vagy a rekombináns eritropoetin) kezelését. ) az első adag kezelést megelőző 4 héten belül nem támogathatók

• Azok a betegek, akiknél immunhiányos diagnózist diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül, nem jogosultak erre.

  • Megjegyzés: a kortikoszteroidok fiziológiás dózisainak alkalmazása a vizsgálat vezető kutatójával (PI) folytatott konzultációt követően engedélyezhető.
• A 3. fokozatú thrombocytopeniában, neutropeniában vagy anémiában szenvedő betegek (a CTCAE 5.0 kritériumai szerint) nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknél az MDS-hez kapcsolódó rendellenességek (pl. del 5q, chr 7 abn) és mieloproliferatív neoplazmák (MPN, pl. A citogenetikai vizsgálatok és a dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálás során megfigyelt JAK2 V617F) nem alkalmasak
• A folyamatban lévő vagy kezeletlen hematológiai rosszindulatú vagy mieloproliferatív rendellenességben szenvedő betegek, illetve a kórelőzményben rosszindulatú hematológiai vagy mieloproliferatív rendellenességben szenvedő betegek nem vehetők igénybe. (A kizárt rosszindulatú daganatok/rendellenességek példái többek között a mielodiszpláziás szindróma [MDS], a T-sejtes limfoblasztos limfóma (T-LBL), a T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (T-ALL) és bármely más mieloid vagy limfoid rosszindulatú daganat.
• Azok a betegek, akik korábban PD-L1/PD-1/PD-L2 vagy EZH2 inhibitor kezelésben részesültek, nem jogosultak
• Azok a betegek, akiknél az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül monoklonális antitestet termeltek, nem jogosultak
• A betegeknek több mint 5 évig mentesnek kell lenniük a korábbi invazív rosszindulatú daganatoktól, kivéve a gyógyítólag kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, illetve a méhnyak in situ karcinómáját. Ha a kórelőzményben rosszindulatú daganat szerepel, a betegek nem részesülhetnek más specifikus kezelésben az adott rák kezelésére

• Az ismert agyi metasztázisban vagy karcinómás meningitisben szenvedő betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.

  • Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (legalább 4 hétig stabil állapotúak (anélkül, hogy az egyes értékeléseknél azonos képalkotó módszerrel, akár mágneses rezonancia képalkotással [MRI] vagy számítógépes tomográfiával [CT] történik a progresszió bizonyítéka) a próbakezelés első adagja előtt, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem használ szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében a pembrolizumabhoz (MK-3475) vagy a tazemetosztáthoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő, nem vehetők igénybe

• Azok a betegek, akik aktív autoimmun betegségben szenvedtek, és az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényeltek (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása esetén) nem jogosultak

  • Megjegyzés: a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében (nem fertőző) tüdőgyulladásban szenvedtek, amely szteroidot igényelt, vagy jelenleg fennálló tüdőgyulladása nem jogosult
• Azok a betegek, akiknél a korrigált QT-intervallum (Fridericia korrekciós képlete [QTcF]) több mint 450 msec-re megnyúlt, nem jogosultak

• Nagy műtéten átesett betegek a vizsgálati gyógyszerek első adagja előtt 3 héten belül

  • Megjegyzés: kisebb műtétek (pl. extracranialis hely kisebb biopsziája, centrális vénás katéter behelyezése, shunt revízió) nincs korlátozás
• A betegek anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékában nem állhat fenn olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a beteg legjobb érdekében. részt venni, a kezelő vizsgáló véleménye szerint

• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés előtt olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely erős vagy mérsékelten gátló vagy induktor CYP3A =< 14 nappal a vizsgálati kezelés előtt

  • Megjegyzés: A vizsgálati csoportnak ellenőriznie kell egy gyakran frissített orvosi referenciát azon gyógyszerek listájáért, amelyek elkerülhetők vagy minimálisra csökkenthetők. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Azok a betegek, akik nem képesek orális gyógyszert szedni, VAGY malabszorpciós szindrómában szenvednek, vagy bármilyen más, kontrollálatlan gasztrointesztinális betegségben (pl. hányinger, hasmenés, hányás) szenvednek, amely csökkentheti a tazemetosztát biohasznosulását.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az intersticiális tüdőbetegséget vagy az aktív, nem fertőző tüdőgyulladást, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az ellenőrizetlen artériás magas vérnyomást, a stroke-ot a kezelést megelőző 6 hónapon belül. a tanulmányi kezelés megkezdése, vagy olyan pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, nem támogatható

• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a pembrolizumab (MK-3475) és a tazemetosztát olyan szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel az anya pembrolizumabbal (MK-3475) és tazemetosztáttal történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát pembrolizumabbal (MK-3475) vagy tazemetosztáttal kezelik.

  • A pembrolizumab (MK-3475) káros hatással lehet a magzatra in utero. Továbbá nem ismert, hogy a pembrolizumab (MK-3475) átmeneti káros hatással van-e a spermiumok összetételére.
  • Azokat a betegeket kizárják ebből a vizsgálatból, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy ha a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esnek vagy gyermeket várnak, a szűrővizsgálattól kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 6 hónapig.

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében hepatitis B (a definíció szerint hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert hepatitis C vírus (a HCV ribonukleinsav [RNS] [kvalitatív] kimutatása) fertőzésben szenvedtek, nem jogosultak erre.

  • Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő

• Azok a betegek, akik a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül élő vakcinát kaptak, nem jogosultak erre

  • Megjegyzés: az élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni oltások megengedettek