在晚期尿路上皮癌中测试将 Tazemetostat 添加到免疫治疗药物 Pembrolizumab (MK-3475) 中

纳入标准：

• 患者必须经病理证实为尿路上皮癌

  • 注意：具有混合组织学（以尿路上皮癌为主）的患者符合条件

• 患者必须患有局部晚期或转移性疾病：

  • A 组：在铂类化疗（顺铂或卡铂）期间或之后（12 个月内）出现疾病进展。

    • 注意：对铂类化疗没有最低周期数要求。 接受过多轮铂类化疗并出现间歇性进展性疾病 (PD) 事件的患者符合条件，只要在铂类治疗期间或 12 个月内确认进展或

  • B 组：铂类不合格状态（即治疗研究者认为患者无法接受含铂化疗，无论 PD-L1 状态如何）或化疗不合格状态（即患者无法接受任何化疗治疗，在治疗研究者的意见，无论 PD-L1 状态如何）

    • 注意：B 组的合格患者人群在方案修正案 10 中从“PD-L1 阳性疾病的顺铂不合格患者”修改为“铂不合格患者（即，根据治疗研究者的意见，无法接受含铂化疗） ，无论 PD-L1 状态如何）或化疗不合格患者（即，根据治疗研究者的意见，无论 PD-L1 状态如何，都无法接受任何化疗治疗）。 进行此修订是为了与 2021 年 8 月针对局部晚期或转移性尿路上皮癌患者发布的派姆单抗 (MK-3475) 的最新美国 (U.S.) 食品和药物管理局 (FDA) 适应症保持一致

• 根据 RECIST 标准版本 (v) 1.1，所有患者都必须患有可测量的疾病

  • 注意：放射学评估应在研究注册前 28 天内进行

• 患者必须未接受过 PD-L1 或 EZH2 抑制剂

  • 注意：A 组患者应该只接受过铂类化疗
• 年龄 >= 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 白细胞 >= 3000/mcL（注册前 14 天内进行）
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mcL（在注册前 14 天内进行）
• 血小板 >= 100 000/mcL（在登记前 14 天内进行）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 4.9 mmol/L（在注册前 14 天内进行）

• 肌酐 =< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 (CrCl) >= 30 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 x 机构 ULN 的患者（在登记前 14 天内进行）

  • 应根据机构标准计算肌酐清除率 (CrCl)
  • 肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的患者（在登记前 14 天内进行）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN 对于肝转移患者（在 14 天内进行）注册前）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在使用前 14 天内进行）登记）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN，除非患者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内（在注册前 14 天内进行）

• pembrolizumab (MK-3475) 和 tazemetostat 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知 PD-1 抑制剂和 EZH2 抑制剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）和在研究参与期间。

  • 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
  • 有生育能力/生育能力的女性患者必须愿意在研究过程中使用适当的避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 6 个月。 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则可以接受禁欲
  • 具有生殖潜力的男性患者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到研究治疗的最后一剂后 120 天。 注意：如果这是患者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
  • 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 有能力理解并愿意签署机构审查委员会 (IRB) 批准的书面知情同意书的参与者符合条件，或者具有合法授权代表 (LAR) 或护理人员的决策能力受损 (IDMC) 参与者符合条件
• 没有卡波西肉瘤和/或多中心卡斯尔曼病病史、正在接受有效的抗逆转录病毒治疗并且在 6 个月内检测不到病毒载量的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加本试验

排除标准：

• 患有适合以治愈为目的进行局部治疗的疾病的患者不符合条件
• 在进入研究前 4 周内接受过化学疗法、靶向小分子疗法或放射疗法的患者不符合资格

• 由于先前的抗癌治疗而未从不良事件中恢复的患者（即，根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] v.5，残留毒性 > 1 级）不符合资格

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变或 =< 2 级脱发或 =< 3 级听力损失的患者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 目前正在参与和接受研究治疗或已参与研究药物研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备的患者不符合资格
• 接受过输血（包括血小板或红细胞）或集落刺激因子（包括粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]或重组促红细胞生成素）输注的患者) 首次治疗前 4 周内不符合条件

• 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者不符合资格

  • 注意：在与研究主要研究者 (PI) 协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
• 患有血小板减少症、中性粒细胞减少症或 3 级贫血（根据 CTCAE 5.0 标准）的患者不符合资格
• 患有已知与 MDS 相关的异常的患者（例如 del 5q，chr 7 abn）和骨髓增生性肿瘤（MPN，例如 JAK2 V617F) 在细胞遗传学检测和脱氧核糖核酸 (DNA) 测序中观察到的不符合条件
• 患有正在进行或未治疗的血液恶性肿瘤或骨髓增生性疾病，或既往有血液恶性肿瘤或骨髓增生性疾病病史的患者不符合条件。 （排除的恶性肿瘤/疾病的例子包括但不限于骨髓增生异常综合征 [MDS]、T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL)、T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和任何其他骨髓或淋巴恶性肿瘤）
• 既往接受过 PD-L1/PD-1/PD-L2 或 EZH2 抑制剂治疗的患者不符合资格
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾接受过单克隆抗体的患者不符合条件
• 患者必须没有既往侵袭性恶性肿瘤病史 > 5 年，经治愈的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外。 如果有既往恶性肿瘤病史，则患者不得接受针对该癌症的其他特定治疗

• 患有已知脑转移或癌性脑膜炎的患者被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估

  • 注意：脑转移患者既往接受过治疗，只要病情稳定（在每次评估中使用相同的成像方式，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 扫描，至少 4 周，没有进展的证据）在接受第一次试验治疗之前并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在试验治疗之前至少 7 天未使用类固醇
• 因与 pembrolizumab (MK-3475) 或 tazemetostat 具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格

• 在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病患者不符合资格

  • 注意：替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎的患者不符合条件
• 校正 QT 间期延长（Fridericia 校正公式 [QTcF]）> 450 毫秒的患者不符合资格

• 研究药物首次给药前 3 周内进行过大手术的患者

  • 注意：小手术（例如 颅外部位的小型活检、中心静脉导管放置、分流修复）没有限制
• 患者不得有任何可能混淆试验结果、干扰患者参与整个试验期间或不符合患者最佳利益的病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据根据治疗研究者的意见参加

• 在研究治疗前 =< 14 天接受任何 CYP3A 强或中度抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格

  • 注意：研究团队应查看经常更新的医学参考资料，了解应避免或尽量减少使用的药物清单。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 无法服用口服药物或患有吸收不良综合征或任何其他可能损害他泽美司他生物利用度的不受控制的胃肠道疾病（例如恶心、腹泻、呕吐）的患者不符合资格
• 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、间质性肺病或活动性非感染性肺炎、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、无法控制的动脉高血压、中风之前 6 个月开始研究治疗，或限制遵守研究要求的精神疾病/社会情况不符合条件

• 孕妇被排除在本研究之外，因为 pembrolizumab (MK-3475) 和 tazemetostat 是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受帕博利珠单抗 (MK-3475) 和他泽美司他治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受帕博利珠单抗 (MK-3475) 或他泽美司他治疗，则应停止母乳喂养

  • Pembrolizumab (MK-3475) 可能对子宫内的胎儿产生不良影响。 此外，尚不清楚 pembrolizumab (MK-3475) 是否对精子的组成有短暂的不利影响。
  • 如果患者怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生育孩子，则患者被排除在本研究之外，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 6 个月

• 已知乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV 核糖核酸 [RNA] [定性]）感染的患者不符合资格

  • 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测

• 在计划治疗开始后 30 天内接受过活疫苗的患者不符合资格

  • 注意：允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗