Testing av tillegg av Tazemetostat til immunterapimedisinen, Pembrolizumab (MK-3475), ved avansert urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha patologisk bekreftet urotelialt karsinom

  • Merk: Pasienter med blandet histologi (med dominerende urotelialt karsinom) er kvalifisert

• Pasienter må ha lokalt avansert eller metastatisk sykdom med enten:

  • Arm A: Sykdomsprogresjon under eller etter (innen 12 måneder) platinabasert kjemoterapi (cisplatin eller karboplatin).

    • Merk: Det kreves ikke noe minimum antall sykluser på platinabasert kjemoterapi. Pasienter som har hatt flere runder med platinabasert kjemoterapi med hendelser med intermitterende progressiv sykdom (PD) er kvalifisert så lenge progresjon er bekreftet mens de er på eller innen 12 måneder fra platinabasert behandling ELLER

  • Arm B: Platina ikke-kvalifisert status (dvs. pasienter som ikke er i stand til å motta platinaholdig kjemoterapi, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, uavhengig av PD-L1-status) eller kjemoterapi-ikke-kvalifisert status (dvs. pasienter som ikke kan motta behandling med noen kjemoterapi, i vurderingen fra den behandlende etterforskeren, uavhengig av PD-L1-status)

    • Merk: Den kvalifiserte pasientpopulasjonen for arm B ble revidert i protokollendringer 10 fra 'cisplatin-ikke-kvalifiserte pasienter med PD-L1-positiv sykdom' til 'platina-ikke-kvalifiserte pasienter (dvs. ikke i stand til å motta platinaholdig kjemoterapi, etter den behandlende utrederens mening , uavhengig av PD-L1-status) eller kjemoterapi-ikke-kvalifiserte pasienter (dvs. ikke kan motta behandling med noen kjemoterapi, etter den behandlende etterforskerens oppfatning, uavhengig av PD-L1-status).' Denne revisjonen ble gjort for å samsvare med de oppdaterte USAs (US) Food and Drug Administration (FDA) indikasjoner for pembrolizumab (MK-3475) som ble utgitt i august 2021 for pasienter med lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom

• Alle pasienter skal ha målbar sykdom i henhold til RECIST-kriteriene versjon (v) 1.1

  • Merk: radiologisk evaluering bør skje innen 28 dager før studieregistrering

• Pasienter må være naive til tidligere PD-L1- eller EZH2-hemmere

  • Merk: Pasienter i arm A skal kun ha fått platinabasert kjemoterapi
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Leukocytter >= 3000/mcL (utført innen 14 dager før registrering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL (utført innen 14 dager før registrering)
• Blodplater >= 100 000/mcL (utført innen 14 dager før registrering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 4,9 mmol/L (utført innen 14 dager før registrering)

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (utført innen 14 dager før registrering)

  • Kreatininclearance (CrCl) bør beregnes per institusjonell standard
  • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (utført innen 14 dager før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN for pasienter med levermetastaser innen 14 dager (utført før registrering)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (utført innen 14 dager før registrering)
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia (utført innen 14 dager før registrering)

• Effekten av pembrolizumab (MK-3475) og tazemetostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi PD-1-hemmere så vel som EZH2-hemmere er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen.

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten
  • Mannlige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode, med start med den første dosen av studieterapien til og med 120 dager etter den siste dosen av studieterapien. Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for pasienten.
  • Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Deltakere som har evnen til å forstå og vilje til å signere et institusjonelt revisjonsstyre (IRB) godkjent skriftlig informert samtykkedokument er kvalifisert ELLER Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) eller omsorgsperson er kvalifisert
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter som ikke har en historie med Kaposi-sarkom og/eller multisentrisk Castleman-sykdom, som er på effektiv antiretroviral terapi, og som har uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder, er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med sykdom som er egnet for lokal terapi administrert med kurativ hensikt er ikke kvalifisert
• Pasienter som har hatt kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 4 uker før de gikk inn i studien, er ikke kvalifisert

• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1 i henhold til vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] v.5 ) er ikke kvalifiserte

  • Merk: Pasienter med =< grad 2 nevropati eller =< grad 2 alopecia eller =< grad 3 audiometrisk hørselstap er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien
  • Merk: hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart
• Pasienter er ikke kvalifiserte som for øyeblikket deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Pasienter som har fått transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin ) innen 4 uker før første behandlingsdose er ikke kvalifisert

• Pasienter med diagnosen immunsvikt eller som mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling er ikke kvalifisert

  • Merk: bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studiens hovedforsker (PI)
• Pasienter med trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad 3 (i henhold til CTCAE 5.0-kriterier) er ikke kvalifiserte
• Pasienter med abnormiteter som er kjent for å være assosiert med MDS (f. del 5q, chr 7 abn) og myeloproliferative neoplasmer (MPN, f.eks. JAK2 V617F) observert i cytogenetisk testing og deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering er ikke kvalifisert
• Pasienter med en pågående eller ubehandlet hematologisk malignitet eller myeloproliferativ lidelse, eller en tidligere historie med en hematologisk malignitet eller myeloproliferativ lidelse er ikke kvalifisert. (Eksempler på ekskluderte maligniteter/lidelser inkluderer, men er ikke begrenset til myelodysplastisk syndrom [MDS], T-celle lymfoblastisk lymfom (T-LBL), akutt T-celle lymfatisk leukemi (T-ALL) og enhver annen myeloid eller lymfoid malignitet)
• Pasienter som tidligere har mottatt PD-L1/PD-1/PD-L2 eller EZH2-hemmerbehandling er ikke kvalifisert
• Pasienter som har hatt et tidligere monoklonalt antistoff innen 4 uker før studiedag 1 er ikke kvalifisert
• Pasienter må være sykdomsfrie for tidligere invasive maligniteter i > 5 år, med unntak av kurativt behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen. Hvis det er en historie med tidligere malignitet, må pasienter ikke motta annen spesifikk behandling for den kreften

• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.

  • Merk: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bruk av identisk bildebehandlingsmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT] skanning, i minst 4 uker før den første dosen av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandlingen
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab (MK-3475) eller tazemetostat er ikke kvalifisert

• Pasienter med en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) er ikke kvalifiserte

  • Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Pasienter med en historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende lungebetennelse er ikke kvalifisert
• Pasienter med en forlengelse av korrigert QT-intervall (Fridericias korreksjonsformel [QTcF]) på > 450 msek er ikke kvalifisert

• Pasienter med større operasjon innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamenter

  • Merk: mindre operasjon (f.eks. mindre biopsi av et ekstrakranielt sted, plassering av sentralt venekateter, revisjon av shunt) har ingen begrensning
• Pasienter må ikke ha en historie eller nåværende bevis på noen tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøket, eller som ikke er i pasientens beste interesse. å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning

• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A =< 14 dager før studiebehandling er ikke kvalifisert

  • Merk: Studieteamet bør sjekke en ofte oppdatert medisinsk referanse for en liste over legemidler som skal unngås eller minimeres bruk av. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter som ikke er i stand til å ta orale medisiner ELLER har malabsorpsjonssyndrom eller andre ukontrollerte gastrointestinale tilstander (f.eks. kvalme, diaré, oppkast) som kan svekke biotilgjengeligheten til tazemetostat, er ikke kvalifiserte.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert arteriell hypertensjon, slag innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav er ikke kvalifisert

• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab (MK-3475) og tazemetostat er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med pembrolizumab (MK-3475) og tazemetostat, bør amming avbrytes hvis mor behandles med pembrolizumab (MK-3475) eller tazemetostat

  • Pembrolizumab (MK-3475) kan ha uheldige effekter på et foster in utero. Videre er det ikke kjent om pembrolizumab (MK-3475) har forbigående uønskede effekter på sammensetningen av sæd.
  • Pasienter ekskluderes fra denne studien hvis de er gravide eller ammer, eller forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, med start med screeningbesøket til 6 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen

• Pasienter med en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent hepatitt C-virus (definert som HCV ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] er påvist) infeksjon er ikke kvalifisert

  • Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er pålagt av lokale helsemyndigheter

• Pasienter som har fått en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart er ikke kvalifisert

  • Merk: sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt