Testar tillägget av Tazemetostat till immunterapiläkemedlet, Pembrolizumab (MK-3475), vid avancerad uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha patologiskt bekräftat urotelialt karcinom

  • Obs: Patienter med blandad histologi (med dominerande urotelial karcinom) är berättigade

• Patienter måste ha lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom med antingen:

  • Arm A: Sjukdomsprogression under eller efter (inom 12 månader) platinabaserad kemoterapi (cisplatin eller karboplatin).

    • Obs: Inget minsta antal cykler på platinabaserad kemoterapi krävs. Patienter som har genomgått flera omgångar av platinabaserad kemoterapi med händelser av intermittent progressiv sjukdom (PD) är berättigade så länge progression har bekräftats under eller inom 12 månader från platinabaserad behandling ELLER

  • Arm B: Platina ej kvalificerad status (d.v.s. patienter som inte kan få platinainnehållande kemoterapi, enligt den behandlande utredarens åsikt, oavsett PD-L1-status) eller kemoterapi olämplig status (d.v.s. patienter som inte kan få behandling med någon kemoterapi, i den behandlande utredarens åsikt, oavsett PD-L1-status)

    • Obs: Den kvalificerade patientpopulationen för arm B reviderades i protokolltillägg 10 från "cisplatin-oberättigade patienter med PD-L1-positiv sjukdom" till "platina-oberättigade patienter (dvs. inte kan få platina-innehållande kemoterapi, enligt den behandlande utredarens uppfattning). , oavsett PD-L1-status) eller patienter som inte är kvalificerade för kemoterapi (dvs. inte kan få behandling med någon kemoterapi, enligt den behandlande utredarens åsikt, oavsett PD-L1-status).' Denna revidering gjordes för att överensstämma med de uppdaterade indikationerna från United States (US) Food and Drug Administration (FDA) för pembrolizumab (MK-3475) som släpptes i augusti 2021 för patienter med lokalt avancerat eller metastaserande urotelial karcinom

• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom i enlighet med RECIST-kriterierna version (v) 1.1

  • Obs: radiologisk utvärdering bör ske inom 28 dagar före studieregistrering

• Patienter måste vara naiva till tidigare PD-L1- eller EZH2-hämmare

  • Obs: patienter i arm A bör endast ha fått platinabaserad kemoterapi
• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Leukocyter >= 3000/mcL (utförs inom 14 dagar före registrering)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mcL (utförs inom 14 dagar före registrering)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (utförs inom 14 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 4,9 mmol/L (utförs inom 14 dagar före registrering)

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (CrCl) >= 30 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (utförs inom 14 dagar före registrering)

  • Kreatininclearance (CrCl) ska beräknas per institutionell standard
  • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för patienter med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN (utförs inom 14 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN ELLER =< 5 x ULN för patienter med levermetastaser inom 14 dagar (utförde före registrering)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (utförs inom 14 dagar före registrering)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia (utförs inom 14 dagar före registrering)

• Effekterna av pembrolizumab (MK-3475) och tazemetostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom PD-1-hämmare såväl som EZH2-hämmare är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet.

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
  • Kvinnliga patienter i fertil/reproduktionsförmåga måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång till 6 månader efter den sista dosen av studiemedicinering. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten
  • Manliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod, med början med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.
  • Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Deltagare som har förmågan att förstå och viljan att underteckna en institutionell granskningsnämnd (IRB) godkänd skriftligt informerat samtycke är berättigade ELLER deltagare med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) som har en juridiskt auktoriserad representant (LAR) eller vårdgivare är berättigade
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter som inte har en historia av Kaposi-sarkom och/eller multicentrisk Castleman-sjukdom, som går på effektiv antiretroviral terapi och som har odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie

Exklusions kriterier:

• Patienter med sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt är inte berättigade
• Patienter som har genomgått kemoterapi, målinriktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 4 veckor innan de gick in i studien är inte berättigade

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v.5 ) är inte kvalificerade

  • Obs: patienter med =< grad 2 neuropati eller =< grad 2 alopeci eller =< grad 3 audiometrisk hörselnedsättning är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: om patienter genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Patienter är inte berättigade som för närvarande deltar och får studieterapi eller som har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
• Patienter som har fått transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor [GM-CSF] eller rekombinant erytropoietin ) inom 4 veckor före den första behandlingen är inte kvalificerade

• Patienter med diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandling är inte berättigade

  • Notera: användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med studiens huvudutredare (PI)
• Patienter med trombocytopeni, neutropeni eller anemi av grad 3 (enligt CTCAE 5.0-kriterier) är inte kvalificerade
• Patienter med avvikelser som är kända för att vara associerade med MDS (t. del 5q, chr 7 abn) och myeloproliferativa neoplasmer (MPN, t.ex. JAK2 V617F) som observerats i cytogenetisk testning och deoxiribonukleinsyra (DNA) sekvensering är inte kvalificerade
• Patienter med en pågående eller obehandlad hematologisk malignitet eller myeloproliferativ störning, eller en tidigare historia av en hematologisk malignitet eller myeloproliferativ störning är inte berättigade. (Exempel på uteslutna maligniteter/störningar inkluderar men är inte begränsade till myelodysplastiskt syndrom [MDS], T-cellslymfoblastiskt lymfom (T-LBL), T-cells akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL) och alla andra myeloida eller lymfoida maligniteter)
• Patienter som tidigare har fått behandling med PD-L1/PD-1/PD-L2 eller EZH2-hämmare är inte kvalificerade
• Patienter som har haft en tidigare monoklonal antikropp inom 4 veckor före studiedag 1 är inte kvalificerade
• Patienterna måste vara sjukdomsfria från tidigare invasiva maligniteter i > 5 år, med undantag för kurativt behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen. Om det finns en historia av tidigare malignitet, får patienter inte få annan specifik behandling för den cancern

• Patienter med kända hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit utesluts från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar

  • Obs! Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan bevis på progression genom bildbehandling med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]-skanning, i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling
• Patienter med allergiska reaktioner i anamnesen tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab (MK-3475) eller tazemetostat är inte berättigade

• Patienter med en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) är inte kvalificerade

  • Obs! Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Patienter med en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit är inte berättigade
• Patienter med en förlängning av korrigerat QT-intervall (Fridericias korrigeringsformel [QTcF]) på > 450 msek är inte kvalificerade

• Patienter med större operation inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedel

  • Obs: mindre operation (t.ex. mindre biopsi av ett extrakraniellt ställe, placering av central venkateter, shuntrevision) har ingen begränsning
• Patienter får inte ha en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse. att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning

• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A =< 14 dagar före studiebehandling är inte kvalificerade

  • Obs: Studiegruppen bör kontrollera en ofta uppdaterad medicinsk referens för en lista över läkemedel att undvika eller minimera användningen av. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Patienter som inte kan ta oral medicin ELLER har malabsorptionssyndrom eller något annat okontrollerat gastrointestinalt tillstånd (t.ex. illamående, diarré, kräkningar) som kan försämra biotillgängligheten av tazemetostat är inte kvalificerade
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad arteriell hypertoni, stroke inom 6 månader före påbörjande av studiebehandling eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav är inte berättigade

• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pembrolizumab (MK-3475) och tazemetostat är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab (MK-3475) och tazemetostat, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med pembrolizumab (MK-3475) eller tazemetostat

  • Pembrolizumab (MK-3475) kan ha skadliga effekter på ett foster i livmodern. Dessutom är det inte känt om pembrolizumab (MK-3475) har övergående negativa effekter på sammansättningen av spermier.
  • Patienter utesluts från denna studie om de är gravida eller ammar, eller förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med start med screeningbesöket till och med 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen

• Patienter med en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt hepatit C-virus (definierat som HCV ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras) infektion är inte kvalificerade

  • Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det

• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad behandlingsstart är inte behöriga

  • Obs: säsongsbetonade influensavacciner som inte innehåller levande virus är tillåtna