Bromodomain (BRD) ja Extra-Terminal Domain (BET) estäjien BMS-986158 ja BMS-986378 tutkimus lasten syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≤ 21 vuotta ilmoittautumishetkellä. Huomioi kohdan 3.1.6 vaatimus että kaikkien potilaiden on voitava niellä ehjät kapselit.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 50 % ≥ 16-vuotiailla potilailla tai Lansky ≥ 50 % alle 16-vuotiailla potilailla (katso liite A)

• Diagnoosivaatimus

  • Osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus (katso kohta 11).
  • Sinulla on oltava sairaus, joka on uusiutunut tai refraktaarinen ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​hoitotoimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita.
  • Käsivarren 1, kohortin 1A, osallistujilla on oltava histologisesti varmistetut ei-CNS- primaariset kiinteät kasvaimet tai lymfooma, joka perustuu biopsiaan tai leikkaukseen relapsin/edenemisen yhteydessä. Potilaita, joilla ei ole koepalaa tai leikkausta relapsin/edenemisen aikana ja joiden kudos on saatavilla vasta alkuperäisen diagnoosin jälkeen, voidaan silti harkita, kun asiasta on keskusteltu yleisen tutkijan kanssa.
  • Käsivarren 1, kohortin 1B osalta osallistujilla on oltava histologisesti varmistetut kiinteät kasvaimet tai lymfooma, joka perustuu biopsiaan tai leikkaukseen uusiutuessa/etenemisvaiheessa, sekä dokumentaatio jostakin seuraavista vahvistetuista kasvaimen molekyyliominaisuuksista, jotka on saatu laboratoriossa, joka on sertifioitu palauttamaan tuloksia kliinisiin tarkoituksiin. Potilaita, joilla ei ole koepalaa tai leikkausta relapsin/edenemisen aikana ja joiden kudos on saatavilla vasta alkuperäisen diagnoosin jälkeen, voidaan silti harkita, kun asiasta on keskusteltu yleisen tutkijan kanssa.
  • MYCN-vahvistus tai korkea kopiomäärän vahvistus
  • MYC-vahvistus tai korkea kopioluvun vahvistus
  • Siirto, johon liittyy MYC tai MYCN
  • Translokaatio, johon liittyy BRD4 tai BRD3
  • BRD4-vahvistus tai korkea kopioluvun vahvistus
  • NUT-keskilinjan karsinooman histologinen diagnoosi
  • Käsivarren 2 kohortin 2A osalta osallistujilla on oltava histologisesti vahvistetut primaariset keskushermoston p-kasvaimet tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka perustuvat biopsiaan tai leikkaukseen relapsin/progression aikana. Potilaita, joilla ei ole koepalaa tai leikkausta relapsin/edenemisen aikana ja joiden kudos on saatavilla vasta alkuperäisen diagnoosin jälkeen, voidaan silti harkita, kun asiasta on keskusteltu yleisen tutkijan kanssa.
  • Käsivarren 2, kohortin 2B osalta osallistujilla on oltava histologisesti vahvistetut primaariset keskushermoston p-kasvaimat tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka perustuvat biopsiaan tai leikkaukseen relapsin/edenemisen yhteydessä, sekä dokumentaatio jostakin seuraavista vahvistetuista kasvaimen molekyyliominaisuuksista, jotka on saatu laboratoriossa, joka on sertifioitu palauttamaan tuloksia kliinisiin tarkoituksiin. Potilaita, joilla ei ole koepalaa tai leikkausta relapsin/edenemisen aikana ja joiden kudos on saatavilla vasta alkuperäisen diagnoosin jälkeen, voidaan silti harkita, kun asiasta on keskusteltu yleisen tutkijan kanssa.
  • MYCN-vahvistus tai korkea kopiomäärän vahvistus
  • MYC-vahvistus tai korkea kopioluvun vahvistus
  • Siirto, johon liittyy MYC tai MYCN
  • Translokaatio, johon liittyy BRD4 tai BRD3
  • BRD4-vahvistus tai korkea kopioluvun vahvistus
  • NUT-keskilinjan karsinooman histologinen diagnoosi
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet aiemman syövän vastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista lukuun ottamatta elinten toimintaa, kuten kohdassa 3.1.5 mainitaan. Potilaiden on täytettävä seuraavat vähimmäispesuajat ennen ilmoittautumista:
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Vähintään 21 päivää myelosuppressiivisen kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen (42 päivää nitrosourealla tai mitomysiini C:llä).

• Sädehoito:

  • Vähintään 14 päivää paikallisen röntgenkuvauksen jälkeen (pieni portti, mukaan lukien kallon säteily);
  • Vähintään 90 päivää on kulunut aikaisemman TBI:n jälkeen tai jos lantion säteily on yli 50 %;
  • Aiemmasta kraniospinaalisesta röntgenkuvauksesta on oltava kulunut vähintään 180 päivää;
  • Vähintään 42 päivää on kulunut, jos muuta merkittävää BM-säteilyä;
  • Viimeisestä MIBG- tai muusta radionuklidihoidosta on oltava kulunut vähintään 42 päivää.
• Pienimolekyylinen biologinen hoito: Vähintään 7 päivää pienimolekyylisen biologisen aineen viimeisen annoksen jälkeen. Lääkkeillä, joiden haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän yli 7 päivää, tätä kestoa on pidennettävä sen ajan yli, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Jos pidennystä vaaditaan, siitä on keskusteltava yleisen PI:n kanssa ja hänen on hyväksyttävä se.
• Monoklonaalinen vasta-aine: Viimeisestä terapeuttisen monoklonaalisen vasta-aineen annoksesta on oltava kulunut vähintään 28 päivää.
• Myelooiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.
• Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto ja kantasolutehoste: Potilaiden on oltava vähintään 60 päivää päivästä 0 autologisen kantasolusiirron tai autologisen kantasolutehosteen jälkeen.
• Soluterapiat (mukaan lukien CAR-T-solut) ja muut ei-sellulaariset, ei-vasta-aineimmunoterapiat (esim. rokotteet): Viimeisestä annoksesta on oltava kulunut vähintään 42 päivää.
• Suuri leikkaus: Vähintään 2 viikkoa edellisestä suuresta kirurgisesta toimenpiteestä. Huomautus: Suurina kirurgisina toimenpiteinä pidetään kaikkia kirurgisia toimenpiteitä lukuun ottamatta seuraavia: Biopsia; keskilinjan sijoitus/poisto; luuytimen aspiraatti/biopsia; lumbaalipunktio; hammaslääkärin menettelyt; gastrostomiaputken sijoitus; ja VP-shuntin sijoitus/tarkistus.
• BET-estäjät: Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet BET-inhibiittorihoitoa, paitsi potilaat, joilla on keskushermoston kasvaimia tai keskushermoston etäpesäkkeitä, joita on aiemmin hoidettu tutkimuksen haarassa 1 ja jotka keskeyttivät protokollahoidon sairauden etenemisen vuoksi, eivät toksisuuden vuoksi. Tällaiset potilaat voivat osallistua tutkimuksen osaan 2.
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten toiminta alla määritellyllä tavalla.
• Luuytimen toiminta

• Potilaille, joilla ei ole dokumentoitua luuytimen sairautta:

  • Hemoglobiini > 8 g/dl (voidaan siirtää)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000 /uL
  • Verihiutaleet ≥ 100 000 /uL ja verensiirrosta riippumaton, mikä määritellään henkilöksi, joka ei ole saanut verihiutaleiden siirtoa vähintään 5 päivään ennen CBC-kelpoisuuden todistamista.

• Potilaille, joilla on dokumentoitu luuytimen sairaus:

  • Hemoglobiini > 8 g/dl (voidaan siirtää)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 750 /uL
  • Verihiutaleet ≥ 75 000 /uL ja verensiirrosta riippumaton, mikä määritellään henkilöksi, joka ei saa verihiutaleiden siirtoa vähintään 5 päivään ennen CBC-kelpoisuutta.

• Maksan toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin iän yläraja (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, voidaan harkita keskusteltuaan yleisen PI:n kanssa ja jos suora bilirubiini on iän normaalin ylärajan tasolla tai sen alapuolella)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x normaalin yläraja (135 U/L) Tässä tutkimuksessa ALT:n ULN on 45 U/L
  • Seerumin albumiini > 2 g/dl

• Riittävä haiman toiminta:

  -- Lipaasi < normaalin yläraja

• Riittävä GI-toiminto:

  -- Ripuli < luokka 1 CTCAE:n version 5 mukaan

• Koagulaatiotekijät:

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5
  • Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,5 kertaa normaalin yläraja
• Hepariinikatetreilla otettujen laboratorioiden osalta on tärkeää pyytää hepariinin imeytymisarvoja.

• Riittävä sydämen toiminta:

  --QTc < 480 ms

• Munuaisten toiminta:

  • Seerumin kreatiniini protokollan rajoissa iän/sukupuolen perusteella.

TAI

• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitasot ovat korkeammat kuin yllä mainitut ikä/sukupuoli sallitut enimmäisarvot.
• Pystyy nielemään ehjiä kapseleita (BMS-986158) tai tabletteja (BMS-986378, joka tunnetaan myös nimellä CC-90010).
• Potilas (tai vanhempi tai laillisesti valtuutettu edustaja, jos alaikäinen) pystyy ymmärtämään ja valmis antamaan tietoisen suostumuksen käyttämällä laitoksen hyväksymää tietoisen suostumuksen menettelyä.
• Hedelmällisessä tai iässä olevien osallistujien on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä koko osallistumisensa ajan liitteen H ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto.

• Potilaat, joilla on primaarisia tai metastaattisia keskushermoston kasvaimia, eivät ole oikeutettuja haaraan 1, paitsi:

  - Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä aiheuttava sairaus, joka on leikattu ja/tai sädetetty ilman merkkejä aktiivisesta keskushermostosairaudesta 3 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista; HUOMAA: Potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia tai kiinteitä kasvaimia, joilla on aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia haaraan 2.

• Potilaat, jotka saavat jotakin seuraavista kielletyistä elintarvikkeista ja lääkkeistä:

  • Liitteessä B luetellut edustajat 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
  • Greippi- tai Sevilla-appelsiinit ja/tai niiden mehut 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
  • Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, oraaliset antikoagulantit ja terapeuttiset hepariinit (fraktioimaton tai pienimolekyylipainoinen hepariini) ilmoittautumishetkellä. Huomautus: Hepariinin käyttö keskus- tai perifeerisen katetrin läpinäkyvyyden ylläpitämiseksi on sallittua
  • Muut tutkittavat aineet, joita annetaan IND:n mukaisesti.
• Raskaana olevia osallistujia ei oteta mukaan tähän tutkimukseen, koska BMS-986158:n ja BMS-986378:n (CC-90010) vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla osallistujilla on oltava dokumentoitu negatiivinen raskaustutkimus 24 tunnin sisällä ennen annostelua.
• Imettävät äidit eivät ole tukikelpoisia, koska imettävien imeväisten haittatapahtumien riskiä ei tunneta, jos äiti on hoidettu BMS-986158:lla tai BMS-986378:lla (CC-90010).
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin BMS-986158 tai BMS-986378 (CC-90010).
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai hallitsematon infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut HIV, hepatiitti B ja/tai hepatiitti C (testiä ei vaadita seulonnan osana).
• Potilaat, joilla on maha-suolikanavan sairaus tai häiriö, joka voi häiritä BMS-986158:n tai BMS-986378:n (CC-90010) imeytymistä, kuten suolen tukkeuma tai tulehduksellinen suolistosairaus.
• Käsivarsi 1: Potilaat, joiden BSA on < 0,3 m2 kaikilla annostasoilla, paitsi annostasolla -2 tai -2i, joiden osalta potilaat, joiden BSA on < 0,71 m2, suljetaan pois annosten pyöristämistä koskevien rajoitusten vuoksi.
• Käsivarsi 2: Potilaat, joiden BSA < 0,65 m2.