Studie inhibitorů bromodomény (BRD) a extraterminální domény (BET) BMS-986158 a BMS-986378 u dětské rakoviny

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≤ 21 let v době zápisu. Všimněte si požadavku v části 3.1.6 že všichni pacienti musí být schopni spolknout neporušené tobolky.
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 50 % u pacientů ve věku ≥ 16 let nebo Lansky ≥ 50 % u pacientů < 16 let (viz Příloha A)

• Požadavek na diagnostiku

  • Účastníci musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění (viz část 11).
  • Musí mít onemocnění, které je relabující nebo refrakterní a pro které neexistují standardní léčebná opatření nebo již nejsou účinná.
  • U ramene 1, kohorty 1A, musí mít účastníci histologicky potvrzené primární solidní nádory nebo lymfom mimo CNS na základě biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi. Pacienti bez biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi as tkání dostupnou pouze od počáteční diagnózy mohou být stále zvažováni po diskuzi s hlavním zkoušejícím.
  • U ramene 1, kohorty 1B, musí mít účastníci histologicky potvrzené solidní nádory nebo lymfom na základě biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi, jakož i dokumentaci jednoho z následujících potvrzených molekulárních znaků nádoru získaných v laboratoři certifikované pro vrácení výsledků pro klinické účely. Pacienti bez biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi as tkání dostupnou pouze od počáteční diagnózy mohou být stále zvažováni po diskuzi s hlavním zkoušejícím.
  • Zesílení MYCN nebo vysoký zisk počtu kopií
  • Zesílení MYC nebo vysoký zisk počtu kopií
  • Translokace zahrnující MYC nebo MYCN
  • Translokace zahrnující BRD4 nebo BRD3
  • amplifikace BRD4 nebo vysoký zisk počtu kopií
  • Histologická diagnostika NUT středního karcinomu
  • U ramene 2, kohorty 2A, musí mít účastníci histologicky potvrzené primární nádory CNS p nebo neléčené metastázy CNS na základě biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi. Pacienti bez biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi as tkání dostupnou pouze od počáteční diagnózy mohou být stále zvažováni po diskuzi s hlavním zkoušejícím.
  • U ramene 2, kohorty 2B, musí mít účastníci histologicky potvrzené primární nádory CNS p nebo neléčené metastázy CNS na základě biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi, jakož i dokumentaci jednoho z následujících potvrzených molekulárních znaků nádoru získaných v laboratoři certifikované pro návrat výsledků pro klinické účely. Pacienti bez biopsie nebo chirurgického zákroku při relapsu/progresi as tkání dostupnou pouze od počáteční diagnózy mohou být stále zvažováni po diskuzi s hlavním zkoušejícím.
  • Zesílení MYCN nebo vysoký zisk počtu kopií
  • Zesílení MYC nebo vysoký zisk počtu kopií
  • Translokace zahrnující MYC nebo MYCN
  • Translokace zahrnující BRD4 nebo BRD3
  • amplifikace BRD4 nebo vysoký zisk počtu kopií
  • Histologická diagnostika NUT středního karcinomu
• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie kromě orgánových funkcí, jak je uvedeno v části 3.1.5. Pacienti musí před zařazením dodržet následující minimální vymývací období:
• Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C).

• Radioterapie:

  • Nejméně 14 dní po lokální XRT (malý port, včetně lebečního záření);
  • Po předchozí TBI, nebo pokud >50% ozáření pánve, musí uplynout alespoň 90 dní;
  • Po předchozí kraniospinální XRT musí uplynout alespoň 180 dní;
  • V případě jiného podstatného záření BM musí uplynout alespoň 42 dní;
  • Od poslední MIBG nebo jiné radionuklidové terapie musí uplynout alespoň 42 dní.
• Biologická léčba s malou molekulou: Nejméně 7 dní po poslední dávce biologické látky s malou molekulou. U látek se známými nežádoucími účinky vyskytujícími se po více než 7 dnech musí být toto trvání prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Je-li požadována prodloužená doba trvání, musí to být projednáno a schváleno hlavním PI.
• Monoklonální protilátka: Po poslední dávce terapeutické monoklonální protilátky musí uplynout alespoň 28 dní.
• Myeloidní růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru.
• Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk a posílení kmenových buněk: Pacienti musí být alespoň 60 dnů ode dne 0 po transplantaci autologních kmenových buněk nebo autologní posilovací dávce kmenových buněk.
• Buněčné terapie (včetně CAR-T buněk) a jiné nebuněčné, neprotilátkové imunoterapie (např. vakcíny): Po poslední dávce musí uplynout alespoň 42 dní.
• Velký chirurgický zákrok: Nejméně 2 týdny od předchozího velkého chirurgického zákroku. Poznámka: Za velký chirurgický výkon budou považovány všechny chirurgické výkony kromě následujících: Biopsie; umístění/odstranění středové linie; aspirát/biopsie kostní dřeně; lumbální punkce; stomatologické výkony; umístění gastrostomické trubice; a umístění/revize bočníku VP.
• Inhibitory BET: Pacienti nesmějí být dříve léčeni inhibitorem BET, s výjimkou pacientů s nádory CNS nebo metastázami CNS, kteří byli dříve léčeni v rameni 1 studie, kteří přerušili protokolární terapii z důvodu progrese onemocnění a nikoli z důvodu toxicity. Takoví pacienti se mohou zúčastnit ramene 2 studie.
• Účastníci musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže.
• Funkce kostní dřeně

• Pro pacienty bez zdokumentovaného postižení kostní dřeně onemocněním:

  • Hemoglobin > 8 g/dl (lze podat transfuzi)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000 /ul
  • Krevní destičky ≥ 100 000 /ul a nezávislé na transfuzi, definováno jako nedostatečná transfuze destiček po dobu alespoň 5 dnů před CBC dokumentujícím způsobilost.

• Pro pacienty s dokumentovaným postižením kostní dřeně onemocněním:

  • Hemoglobin > 8 g/dl (lze podat transfuzi)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 750 /ul
  • Krevní destičky ≥ 75 000 /ul a nezávislé na transfuzi, definováno jako nepřijetí transfuze destiček po dobu alespoň 5 dnů před CBC dokumentujícím způsobilost.

• Funkce jater:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy pro věk (pacienti se známou Gilbertovou chorobou mohou být zváženi po projednání s celkovým PI a pokud je přímý bilirubin na horní hranici normy pro věk nebo pod ní)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x horní hranice normálu (135 U/L) Pro účely této studie je ULN pro ALT 45 U/L
  • Sérový albumin > 2 g/dl

• Přiměřená funkce pankreatu:

  --Lipasa < horní hranice normálu

• Přiměřená funkce GI:

  – Průjem < stupeň 1 podle CTCAE verze 5

• Koagulační faktory:

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5
  • Parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5násobek horní hranice normy
• U pacientů, kteří mají laboratorní odběry pomocí heparinizovaných katetrů, je důležité požadovat hodnoty absorbované heparinem.

• Přiměřená srdeční funkce:

  --QTc < 480 ms

• Funkce ledvin:

  • Sérový kreatinin v mezích protokolu založených na věku/pohlaví.

NEBO

• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu vyššími, než jsou výše uvedené maximální povolené hodnoty pro věk/pohlaví.
• Schopný polykat neporušené kapsle (BMS-986158) nebo tablety (BMS-986378, také známý jako CC-90010).
• Pacient (nebo rodič nebo zákonně zmocněný zástupce, je-li nezletilý) je schopen porozumět a ochoten poskytnout informovaný souhlas za použití institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.
• Účastníci, kteří mohou otěhotnět nebo mohou být otcem, musí souhlasit s tím, že budou po celou dobu své účasti používat vhodnou antikoncepci podle pokynů v příloze H.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí transplantace pevných orgánů nebo alogenních kmenových buněk.

• Pacienti s primárními nebo metastatickými nádory CNS nejsou způsobilí pro rameno 1, kromě:

  --Pacienti s anamnézou metastatického onemocnění CNS, které bylo resekováno a/nebo ozařováno bez známek aktivního onemocnění CNS po dobu 3 měsíců před zařazením; POZNÁMKA: Pacienti s primárními nádory CNS nebo solidními nádory s aktivními metastázami CNS budou způsobilí pro rameno 2.

• Pacienti, kteří dostávají některou z následujících zakázaných potravin a léků:

  • Agenti uvedení v příloze B do 7 dnů před registrací
  • Grapefruity nebo sevillské pomeranče a/nebo jejich šťávy do 7 dnů před zápisem
  • Nesteroidní protizánětlivé léky, perorální antikoagulancia a terapeutické hepariny (nefrakcionovaný nebo nízkomolekulární heparin) v době zařazení. Poznámka: Použití heparinu k udržení průchodnosti centrálního nebo periferního katetru je povoleno
  • Další zkoumané látky podávané v rámci IND.
• Těhotné účastnice nebudou do této studie zařazeny vzhledem k tomu, že účinky BMS-986158 a BMS-986378 (CC-90010) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Ženy ve fertilním věku musí mít zdokumentované negativní těhotenské vyšetření do 24 hodin před podáním dávky.
• Kojící matky nejsou způsobilé, protože existuje neznámé riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky BMS-986158 nebo BMS-986378 (CC-90010).
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BMS-986158 nebo BMS-986378 (CC-90010).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo nekontrolované infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti se známou anamnézou HIV, hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (testování není vyžadováno jako součást screeningu).
• Pacienti s gastrointestinálním onemocněním nebo poruchou, která by mohla interferovat s absorpcí BMS-986158 nebo BMS-986378 (CC-90010), jako je střevní obstrukce nebo zánětlivé onemocnění střev.
• Pro rameno 1: Pacienti s BSA < 0,3 m2 pro všechny úrovně dávek kromě úrovně dávky -2 nebo -2i, u kterých budou pacienti s BSA < 0,71 m2 vyloučeni z důvodu omezení zaokrouhlování dávky.
• Pro rameno 2: Pacienti s BSA < 0,65 m2.