Badanie inhibitorów bromodomeny (BRD) i domeny pozaterminalnej (BET) BMS-986158 i BMS-986378 w raku dziecięcym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≤ 21 lat w momencie rejestracji. Zwróć uwagę na wymaganie w sekcji 3.1.6 że wszyscy pacjenci muszą być w stanie połykać nienaruszone kapsułki.
• Stan sprawności wg Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku ≥16 lat lub Lansky ≥ 50% u pacjentów w wieku <16 lat (patrz Załącznik A)

• Wymóg diagnozy

  • Uczestnicy muszą mieć dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę (patrz rozdział 11).
  • Musi mieć chorobę, która jest nawrotowa lub oporna i dla której standardowe środki lecznicze nie istnieją lub nie są już skuteczne.
  • W przypadku Grupy 1, Kohorta 1A, uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone pierwotne guzy lite niezwiązane z OUN lub chłoniaka na podstawie biopsji lub zabiegu chirurgicznego w przypadku nawrotu/progresji. Pacjenci bez biopsji lub operacji podczas nawrotu/progresji iz tkanką dostępną jedynie od początkowej diagnozy mogą nadal być brani pod uwagę po omówieniu z głównym badaczem.
  • W przypadku Grupy 1, Kohorta 1B, uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone guzy lite lub chłoniaka na podstawie biopsji lub zabiegu chirurgicznego w przypadku nawrotu/progresji, a także udokumentować jedną z następujących potwierdzonych cech molekularnych guza uzyskanych w laboratorium certyfikowanym do przekazywania wyników do celów klinicznych. Pacjenci bez biopsji lub operacji podczas nawrotu/progresji iz tkanką dostępną jedynie od początkowej diagnozy mogą nadal być brani pod uwagę po omówieniu z głównym badaczem.
  • Wzmocnienie MYCN lub zwiększenie liczby kopii
  • Wzmocnienie MYC lub zwiększenie liczby kopii
  • Translokacja z udziałem MYC lub MYCN
  • Translokacja z udziałem BRD4 lub BRD3
  • Wzmocnienie BRD4 lub zwiększenie liczby kopii
  • Rozpoznanie histologiczne raka linii środkowej NUT
  • W przypadku Grupy 2, Kohorta 2A, uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone pierwotne guzy p OUN lub nieleczone przerzuty do OUN na podstawie biopsji lub operacji w przypadku nawrotu/progresji. Pacjenci bez biopsji lub operacji podczas nawrotu/progresji iz tkanką dostępną jedynie od początkowej diagnozy mogą nadal być brani pod uwagę po omówieniu z głównym badaczem.
  • W przypadku Grupy 2, Kohorta 2B, uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzone pierwotne guzy p OUN lub nieleczone przerzuty do OUN na podstawie biopsji lub zabiegu chirurgicznego w przypadku nawrotu/progresji, a także udokumentować jedną z następujących potwierdzonych cech molekularnych guza uzyskaną w laboratorium certyfikowanym do przekazywania wyników do celów klinicznych. Pacjenci bez biopsji lub operacji podczas nawrotu/progresji iz tkanką dostępną jedynie od początkowej diagnozy mogą nadal być brani pod uwagę po omówieniu z głównym badaczem.
  • Wzmocnienie MYCN lub zwiększenie liczby kopii
  • Wzmocnienie MYC lub zwiększenie liczby kopii
  • Translokacja z udziałem MYC lub MYCN
  • Translokacja z udziałem BRD4 lub BRD3
  • Wzmocnienie BRD4 lub zwiększenie liczby kopii
  • Rozpoznanie histologiczne raka linii środkowej NUT
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem funkcji narządów, jak opisano w części 3.1.5. Pacjenci muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania przed rejestracją:
• Chemioterapia mielosupresyjna: Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C).

• Radioterapia:

  • Co najmniej 14 dni po miejscowym XRT (mały port, w tym promieniowanie czaszkowe);
  • Musi upłynąć co najmniej 90 dni od wcześniejszego TBI lub jeśli >50% napromienienia miednicy;
  • Musi upłynąć co najmniej 180 dni od wcześniejszego czaszkowo-rdzeniowego XRT;
  • Musiały upłynąć co najmniej 42 dni, jeśli inne znaczne promieniowanie BM;
  • Od ostatniego MIBG lub innej terapii radionuklidowej muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
• Terapia biologiczna małocząsteczkowa: co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki małocząsteczkowego środka biologicznego. W przypadku środków, których znane działania niepożądane występują dłużej niż 7 dni, czas ten należy wydłużyć poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Jeśli wymagany jest dłuższy czas trwania, musi to zostać omówione i zatwierdzone przez ogólnego PI.
• Przeciwciało monoklonalne: Od podania ostatniej dawki terapeutycznego przeciwciała monoklonalnego musi upłynąć co najmniej 28 dni.
• Mieloidalne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu.
• Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych i dawka przypominająca komórek macierzystych: Pacjenci muszą mieć co najmniej 60 dni od dnia 0 autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub dawki przypominającej autologicznych komórek macierzystych.
• Terapie komórkowe (w tym komórki CAR-T) i inne niekomórkowe immunoterapie bez przeciwciał (np. szczepionki): Od podania ostatniej dawki muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
• Poważna operacja: co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej poważnej operacji. Uwaga: Większy zabieg chirurgiczny będzie uważany za wszystkie zabiegi chirurgiczne z wyjątkiem następujących: Biopsja; założenie/usunięcie wkłucia centralnego; aspirat/biopsja szpiku kostnego; nakłucie lędźwiowe; zabiegi dentystyczne; umieszczenie rurki gastrostomijnej; i umieszczenie/rewizja bocznika VP.
• Inhibitory BET: Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorem BET, z wyjątkiem pacjentów z guzami OUN lub przerzutami do OUN leczonych wcześniej w Ramie 1 badania, którzy przerwali terapię z powodu progresji choroby, a nie z powodu toksyczności. Tacy pacjenci mogą uczestniczyć w Ramie 2 badania.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej.
• Funkcja szpiku kostnego

• Dla pacjentów bez udokumentowanego zajęcia szpiku kostnego przez chorobę:

  • Hemoglobina > 8 g/dL (może być przetoczona)
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000 /ul
  • Płytki krwi ≥ 100 000 /uL i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 5 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.

• Dla pacjentów z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez chorobę:

  • Hemoglobina > 8 g/dL (może być przetoczona)
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 750 /ul
  • Płytki krwi ≥ 75 000 /uL i niezależne od transfuzji, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 5 dni przed kwalifikacją do udokumentowania morfologii krwi.

• Czynność wątroby:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy dla wieku (pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta można rozważyć po omówieniu z ogólnym PI i jeśli bilirubina bezpośrednia jest na poziomie lub poniżej górnej granicy normy dla wieku)
  • AlAT (SGPT) ≤ 3 x górna granica normy (135 j./l) Na potrzeby tego badania GGN dla AlAT wynosi 45 j./l
  • Albumina surowicy > 2 g/dl

• Odpowiednia funkcja trzustki:

  --Lipaza < górna granica normy

• Odpowiednia funkcja przewodu pokarmowego:

  --Biegunka < stopnia 1 według CTCAE wersja 5

• Czynniki krzepnięcia:

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5-krotność górnej granicy normy
• W przypadku pacjentów, u których badania laboratoryjne zostały pobrane za pomocą cewników heparynizowanych, ważne jest, aby poprosić o wartości pochłonięte przez heparynę.

• Odpowiednia czynność serca:

  --QTc < 480 ms

• Czynność nerek:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy w granicach protokołu na podstawie wieku/płci.

LUB

• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny wyższym niż powyższe maksymalne dozwolone wartości dla wieku/płci.
• Potrafi połykać nienaruszone kapsułki (BMS-986158) lub tabletki (BMS-986378, znane również jako CC-90010).
• Pacjent (lub rodzic lub przedstawiciel prawny, jeśli jest niepełnoletni) jest w stanie zrozumieć i wyrazić chęć wyrażenia świadomej zgody, korzystając z zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody.
• Uczestnicy w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcami muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały czas trwania uczestnictwa zgodnie z wytycznymi zawartymi w Załączniku H.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego lub allogenicznych komórek macierzystych.

• Pacjenci z pierwotnymi lub przerzutowymi guzami OUN nie kwalifikują się do ramienia 1, z wyjątkiem:

  --Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie, których usunięto i/lub napromieniano bez objawów czynnej choroby OUN przez 3 miesiące poprzedzające włączenie do badania; UWAGA: pacjenci z pierwotnymi guzami OUN lub guzami litymi z aktywnymi przerzutami do OUN będą kwalifikować się do ramienia 2.

• Pacjenci otrzymujący którąkolwiek z następujących zabronionych żywności i leków:

  • Agenci wymienieni w Załączniku B w ciągu 7 dni przed rejestracją
  • Pomarańcze grejpfrutowe lub sewilskie i/lub ich soki w ciągu 7 dni przed zapisem
  • Niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe i heparyny terapeutyczne (heparyna niefrakcjonowana lub heparyna drobnocząsteczkowa) w momencie rejestracji. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie heparyny w celu utrzymania drożności cewnika centralnego lub obwodowego
  • Inne środki badawcze podawane w ramach IND.
• Kobiety w ciąży nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ wpływ BMS-986158 i BMS-986378 (CC-90010) na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 24 godzin przed podaniem dawki.
• Matki karmiące piersią nie kwalifikują się, ponieważ istnieje nieznane ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki za pomocą BMS-986158 lub BMS-986378 (CC-90010).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do BMS-986158 lub BMS-986378 (CC-90010).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub niekontrolowana infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C (badanie nie jest wymagane w ramach badań przesiewowych).
• Pacjenci z chorobami lub zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie BMS-986158 lub BMS-986378 (CC-90010), takimi jak niedrożność jelit lub choroba zapalna jelit.
• Ramię 1: Pacjenci z BSA < 0,3 m2 dla wszystkich poziomów dawek z wyjątkiem poziomu dawki -2 lub -2i, dla których pacjenci z BSA < 0,71 m2 zostaną wykluczeni ze względu na ograniczenia związane z zaokrąglaniem dawki.
• Ramię 2: Pacjenci z BSA < 0,65 m2.