Estudo dos Inibidores de Bromodomínio (BRD) e Domínio Extraterminal (BET) BMS-986158 e BMS-986378 em Câncer Pediátrico

Critério de inclusão:

• Idade ≤ 21 anos no momento da inscrição. Observe o requisito na seção 3.1.6 que todos os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas intactas.
• Performance status de Karnofsky ≥ 50% para pacientes ≥ 16 anos de idade ou Lansky ≥ 50% para pacientes < 16 anos de idade (consulte o Apêndice A)

• Requisito de diagnóstico

  • Os participantes devem ter doença avaliável ou mensurável (consulte a Seção 11).
  • Deve ter doença recidivante ou refratária e para a qual medidas curativas padrão não existem ou não são mais eficazes.
  • Para o Braço 1, Coorte 1A, os participantes devem ter tumores sólidos primários não SNC confirmados histologicamente ou linfoma com base em biópsia ou cirurgia na recaída/progressão. Pacientes sem biópsia ou cirurgia na recidiva/progressão e com tecido disponível apenas a partir do diagnóstico inicial ainda podem ser considerados após discussão com o investigador principal geral.
  • Para o Braço 1, Coorte 1B, os participantes devem ter tumores sólidos ou linfoma confirmados histologicamente com base em biópsia ou cirurgia na recidiva/progressão, bem como documentação de uma das seguintes características moleculares confirmadas do tumor obtidas em um laboratório certificado para fornecer resultados para fins clínicos. Pacientes sem biópsia ou cirurgia na recidiva/progressão e com tecido disponível apenas a partir do diagnóstico inicial ainda podem ser considerados após discussão com o investigador principal geral.
  • Amplificação MYCN ou alto ganho de número de cópias
  • Amplificação MYC ou alto ganho de número de cópias
  • Translocação envolvendo MYC ou MYCN
  • Translocação envolvendo BRD4 ou BRD3
  • Amplificação BRD4 ou alto ganho de número de cópias
  • Diagnóstico histológico de carcinoma de linha média NUT
  • Para o Braço 2, Coorte 2A, os participantes devem ter tumores p primários do SNC confirmados histologicamente ou metástases do SNC não tratadas com base em biópsia ou cirurgia na recaída/progressão. Pacientes sem biópsia ou cirurgia na recidiva/progressão e com tecido disponível apenas a partir do diagnóstico inicial ainda podem ser considerados após discussão com o investigador principal geral.
  • Para o Braço 2, Coorte 2B, os participantes devem ter tumores primários do SNC p confirmados histologicamente ou metástases do SNC não tratadas com base em biópsia ou cirurgia na recidiva/progressão, bem como documentação de uma das seguintes características moleculares confirmadas do tumor obtidas em um laboratório certificado para retornar os resultados para fins clínicos. Pacientes sem biópsia ou cirurgia na recidiva/progressão e com tecido disponível apenas a partir do diagnóstico inicial ainda podem ser considerados após discussão com o investigador principal geral.
  • Amplificação MYCN ou alto ganho de número de cópias
  • Amplificação MYC ou alto ganho de número de cópias
  • Translocação envolvendo MYC ou MYCN
  • Translocação envolvendo BRD4 ou BRD3
  • Amplificação BRD4 ou alto ganho de número de cópias
  • Diagnóstico histológico de carcinoma de linha média NUT
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores, exceto a função do órgão, conforme observado na Seção 3.1.5. Os pacientes devem cumprir os seguintes períodos mínimos de washout antes da inscrição:
• Quimioterapia mielossupressora: Pelo menos 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias para nitrosourea ou mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Pelo menos 14 dias após XRT local (porta pequena, incluindo radiação craniana);
  • Pelo menos 90 dias devem ter decorrido após TCE prévio, ou se > 50% de radiação da pelve;
  • Deve ter decorrido pelo menos 180 dias após a XRT cranioespinhal anterior;
  • Pelo menos 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM;
  • Pelo menos 42 dias devem ter se passado desde o último MIBG ou outra terapia com radionuclídeos.
• Terapia biológica de moléculas pequenas: Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico de moléculas pequenas. Para agentes com eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias, essa duração deve ser estendida além do tempo em que os eventos adversos são conhecidos. Se for necessária uma duração estendida, isso deve ser discutido e aprovado pelo PI geral.
• Anticorpo monoclonal: Pelo menos 28 dias devem ter decorrido após a última dose de anticorpo monoclonal terapêutico.
• Fatores de crescimento mieloides: Pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta) ou 7 dias após o fator de crescimento de ação curta.
• Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e reforço de células-tronco: Os pacientes devem ter pelo menos 60 dias a partir do dia 0 de um transplante autólogo de células-tronco ou reforço autólogo de células-tronco.
• Terapias celulares (incluindo células CAR-T) e outras imunoterapias não celulares e sem anticorpos (por exemplo, vacinas): Pelo menos 42 dias devem ter decorrido após a última dose.
• Cirurgia de grande porte: Pelo menos 2 semanas a partir do procedimento cirúrgico de grande porte anterior. Nota: Serão considerados grandes procedimentos cirúrgicos todos os procedimentos cirúrgicos exceto os seguintes: Biópsia; colocação/remoção de linha central; aspirado/biópsia de medula óssea; punção lombar; procedimentos odontológicos; colocação de tubo de gastrostomia; e colocação/revisão do shunt VP.
• Inibidores BET: Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio com um inibidor BET, exceto pacientes com tumores do SNC ou metástases do SNC previamente tratados no braço 1 do estudo que descontinuaram a terapia de protocolo devido à progressão da doença e não devido à toxicidade. Esses pacientes podem participar do braço 2 do estudo.
• Os participantes devem ter funcionamento normal dos órgãos, conforme definido abaixo.
• Função da Medula Óssea

• Para pacientes sem envolvimento documentado da medula óssea por doença:

  • Hemoglobina > 8 g/dL (pode ser transfundido)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000 /uL
  • Plaquetas ≥ 100.000 /uL e independente de transfusão, definido como não receber transfusão de plaquetas por pelo menos 5 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.

• Para pacientes com envolvimento documentado da medula óssea por doença:

  • Hemoglobina > 8 g/dL (pode ser transfundido)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 750 /uL
  • Plaquetas ≥ 75.000 /uL e independente de transfusão, definido como não receber uma transfusão de plaquetas por pelo menos 5 dias antes da elegibilidade documentada do CBC.

• Função Hepática:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal para a idade (pacientes com doença de Gilbert conhecida podem ser considerados após discussão com IP geral e se a bilirrubina direta estiver no limite superior do normal para a idade ou abaixo)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superior do normal (135 U/L) Para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L
  • Albumina sérica > 2 g/dL

• Função Pancreática Adequada:

  --Lipase < limite superior do normal

• Função GI adequada:

  --Diarreia < grau 1 pela CTCAE versão 5

• Fatores de Coagulação:

  • Razão Normalizada Internacional (INR) < 1,5
  • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 vezes o limite superior do normal
• Para pacientes com laboratórios colhidos por cateteres heparinizados, é importante solicitar valores de absorção de heparina.

• Função Cardíaca Adequada:

  --QTc < 480 ms

• Função renal:

  • Uma creatinina sérica dentro dos limites do protocolo com base na idade/sexo.

OU

• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina superiores aos valores máximos permitidos por idade/sexo.
• Capaz de engolir cápsulas intactas (BMS-986158) ou comprimidos (BMS-986378, também conhecido como CC-90010).
• O paciente (ou pai ou representante legalmente autorizado, se menor) é capaz de entender e está disposto a fornecer consentimento informado, usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente.
• Os participantes com potencial para engravidar ou ser pais devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados durante a participação, seguindo as orientações do Apêndice H.

Critério de exclusão:

• Transplante prévio de órgãos sólidos ou células-tronco alogênicas.

• Pacientes com tumores primários ou metastáticos do SNC não são elegíveis para o Braço 1, exceto:

  --Pacientes com história de doença metastática do SNC que foi ressecada e/ou irradiada sem evidência de doença ativa do SNC nos 3 meses anteriores à inscrição; OBSERVAÇÃO: pacientes com tumores primários do SNC ou tumores sólidos com metástases ativas do SNC serão elegíveis para o braço 2.

• Pacientes recebendo qualquer um dos seguintes alimentos e medicamentos proibidos:

  • Agentes listados no Apêndice B dentro de 7 dias antes da inscrição
  • Toranjas ou laranjas de Sevilha e/ou seus sucos até 7 dias antes da inscrição
  • Anti-inflamatórios não esteróides, anticoagulantes orais e heparinas terapêuticas (heparina não fracionada ou de baixo peso molecular) no momento da inscrição. Nota: O uso de heparina para manter a desobstrução de um cateter central ou periférico é permitido
  • Outros agentes experimentais sendo administrados sob um IND.
• As participantes grávidas não serão incluídas neste estudo, uma vez que os efeitos de BMS-986158 e BMS-986378 (CC-90010) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um exame de gravidez negativo documentado dentro de 24 horas antes da dosagem.
• As mães que amamentam não são elegíveis porque há um risco desconhecido de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BMS-986158 ou BMS-986378 (CC-90010).
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a BMS-986158 ou BMS-986378 (CC-90010).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes com histórico conhecido de HIV, hepatite B e/ou hepatite C (testes não necessários como parte da triagem).
• Pacientes com doença ou distúrbio gastrointestinal que possa interferir na absorção de BMS-986158 ou BMS-986378 (CC-90010), como obstrução intestinal ou doença inflamatória intestinal.
• Para o Braço 1: Pacientes com BSA < 0,3 m2 para todos os níveis de dose, exceto Nível de Dose -2 ou -2i, para os quais os pacientes com BSA < 0,71 m2 serão excluídos devido a restrições de arredondamento de dose.
• Para o Braço 2: Pacientes com BSA < 0,65 m2.