Studie av bromodomain (BRD) och extra-terminala domän (BET) hämmare BMS-986158 och BMS-986378 vid pediatrisk cancer

Inklusionskriterier:

• Ålder ≤ 21 år vid tidpunkten för registrering. Observera kravet i avsnitt 3.1.6 att alla patienter måste kunna svälja intakta kapslar.
• Karnofsky prestationsstatus ≥ 50 % för patienter ≥ 16 år eller Lansky ≥ 50 % för patienter < 16 år (se bilaga A)

• Diagnoskrav

  • Deltagarna måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom (se avsnitt 11).
  • Måste ha sjukdom som är recidiverande eller refraktär och för vilken standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.
  • För arm 1, kohort 1A måste deltagarna ha histologiskt bekräftade icke-CNS primära solida tumörer eller lymfom baserat på biopsi eller operation vid återfall/progression. Patienter utan biopsi eller kirurgi vid återfall/progression och med vävnad endast tillgänglig från initial diagnos kan fortfarande övervägas efter diskussion med den övergripande primärutredaren.
  • För arm 1, kohort 1B måste deltagarna ha histologiskt bekräftade solida tumörer eller lymfom baserat på biopsi eller kirurgi vid återfall/progression samt dokumentation av en av följande bekräftade tumörmolekylära egenskaper erhållna i ett laboratorium som är certifierat för att returnera resultat för kliniska ändamål. Patienter utan biopsi eller kirurgi vid återfall/progression och med vävnad endast tillgänglig från initial diagnos kan fortfarande övervägas efter diskussion med den övergripande primärutredaren.
  • MYCN-förstärkning eller förstärkning av högt antal kopior
  • MYC-förstärkning eller förstärkning av högt antal kopior
  • Translokation som involverar MYC eller MYCN
  • Translokation som involverar BRD4 eller BRD3
  • BRD4-förstärkning eller förstärkning av högt antal kopior
  • Histologisk diagnos av NUT-mittlinjekarcinom
  • För arm 2, kohort 2A, måste deltagarna ha histologiskt bekräftade primära CNS p-tumörer eller obehandlade CNS-metastaser baserat på biopsi eller operation vid återfall/progression. Patienter utan biopsi eller kirurgi vid återfall/progression och med vävnad endast tillgänglig från initial diagnos kan fortfarande övervägas efter diskussion med den övergripande primärutredaren.
  • För arm 2, kohort 2B, måste deltagarna ha histologiskt bekräftade primära CNS p-tumörer eller obehandlade CNS-metastaser baserat på biopsi eller operation vid återfall/progression samt dokumentation av en av följande bekräftade tumörmolekylära egenskaper erhållna i ett laboratorium som är certifierat för att ge resultat för kliniska ändamål. Patienter utan biopsi eller kirurgi vid återfall/progression och med vävnad endast tillgänglig från initial diagnos kan fortfarande övervägas efter diskussion med den övergripande primärutredaren.
  • MYCN-förstärkning eller förstärkning av högt antal kopior
  • MYC-förstärkning eller förstärkning av högt antal kopior
  • Translokation som involverar MYC eller MYCN
  • Translokation som involverar BRD4 eller BRD3
  • BRD4-förstärkning eller förstärkning av högt antal kopior
  • Histologisk diagnos av NUT-mittlinjekarcinom
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi utom organfunktion som anges i avsnitt 3.1.5. Patienter måste uppfylla följande minsta tvättperioder före inskrivning:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Minst 21 dagar efter den sista dosen av myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar för nitrosourea eller mitomycin C).

• Strålbehandling:

  • Minst 14 dagar efter lokal XRT (liten port, inklusive kranial strålning);
  • Minst 90 dagar måste ha förflutit efter tidigare TBI, eller om >50 % strålning av bäckenet;
  • Minst 180 dagar måste ha förflutit efter föregående kraniospinal XRT;
  • Minst 42 dagar måste ha förflutit om annan betydande BM-strålning;
  • Minst 42 dagar måste ha gått sedan senaste MIBG eller annan radionuklidbehandling.
• Biologisk behandling med små molekyler: Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel med små molekyler. För läkemedel med kända biverkningar som inträffar längre än 7 dagar, måste denna varaktighet förlängas utöver den tid då biverkningar är kända för att inträffa. Om förlängd varaktighet krävs måste detta diskuteras med och godkännas av den övergripande PI.
• Monoklonal antikropp: Minst 28 dagar måste ha förflutit efter den sista dosen av terapeutisk monoklonal antikropp.
• Myeloid tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar efter kortverkande tillväxtfaktor.
• Autolog hematopoetisk stamcellstransplantation och stamcellsboost: Patienter måste vara minst 60 dagar från dag 0 av en autolog stamcellstransplantation eller autolog stamcellsboost.
• Cellulära terapier (inklusive CAR-T-celler) och andra icke-cellulära immunterapier utan antikroppar (t.ex. vacciner): Minst 42 dagar måste ha förflutit efter sista dosen.
• Större operation: Minst 2 veckor efter tidigare större kirurgiska ingrepp. Obs: Större kirurgiska ingrepp kommer att betraktas som alla kirurgiska ingrepp förutom följande: Biopsi; central linje placering/borttagning; benmärgsaspiration/biopsi; lumbal punktering; tandingrepp; placering av gastrostomirör; och VP-shuntplacering/revision.
• BET-hämmare: Patienter får inte ha fått tidigare behandling med en BET-hämmare, förutom patienter med CNS-tumörer eller CNS-metastaser som tidigare behandlats på arm 1 i studien som avbröt protokollbehandlingen på grund av sjukdomsprogression och inte på grund av toxicitet. Sådana patienter kan delta i arm 2 av försöket.
• Deltagare måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan.
• Benmärgsfunktion

• För patienter utan dokumenterad benmärgsinblandning genom sjukdom:

  • Hemoglobin > 8 g/dL (kan transfunderas)
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 000 /uL
  • Blodplättar ≥ 100 000 /uL och transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 5 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.

• För patienter med dokumenterad benmärgsinblandning genom sjukdom:

  • Hemoglobin > 8 g/dL (kan transfunderas)
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 750 /uL
  • Trombocyter ≥ 75 000 /uL och transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått en blodplättstransfusion på minst 5 dagar före CBC som dokumenterar berättigande.

• Leverfunktion:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns för ålder (patienter med känd Gilberts kan övervägas efter diskussion med övergripande PI och om direkt bilirubin är vid eller under den övre normalgränsen för ålder)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x övre normalgräns (135 U/L) För denna studie är ULN för ALT 45 U/L
  • Serumalbumin > 2 g/dL

• Tillräcklig bukspottkörtelfunktion:

  --Lipas < övre normalgräns

• Tillräcklig GI-funktion:

  --Diarré < grad 1 av CTCAE version 5

• Koagulationsfaktorer:

  • International Normalized Ratio (INR) < 1,5
  • Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 gånger övre normalgräns
• För patienter som har labb dragna via hepariniserade katetrar är det viktigt att begära heparinabsorberade värden.

• Tillräcklig hjärtfunktion:

  --QTc < 480 msek

• Njurfunktion:

  • Ett serumkreatinin inom protokollgränser baserat på ålder/kön.

ELLER

• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer högre än ovanstående högsta tillåtna värden för ålder/kön.
• Kan svälja intakta kapslar (BMS-986158) eller tabletter (BMS-986378, även känd som CC-90010).
• Patienten (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig) kan förstå och är villig att ge informerat samtycke, med hjälp av en institutionellt godkänd procedur för informerat samtycke.
• Deltagare som kan bli barnafödande eller föda måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela sitt deltagande enligt anvisningarna i bilaga H.

Exklusions kriterier:

• Tidigare transplantation av fasta organ eller allogena stamceller.

• Patienter med primära eller metastaserande CNS-tumörer är inte kvalificerade för arm 1, förutom:

  --Patienter med en historia av CNS-metastaserande sjukdom som har resekerats och/eller utstrålats utan tecken på aktiv CNS-sjukdom under 3 månader före inskrivningen; OBS: patienter med primära CNS-tumörer eller solida tumörer med aktiva CNS-metastaser kommer att vara berättigade till arm 2.

• Patienter som får någon av följande förbjudna livsmedel och mediciner:

  • Agenter listade i bilaga B inom 7 dagar före registreringen
  • Grapefrukt eller Sevilla apelsiner och/eller deras juicer inom 7 dagar före registreringen
  • Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, orala antikoagulantia och terapeutiska hepariner (ofraktionerat eller lågmolekylärt heparin) vid tidpunkten för inskrivningen. Obs: Det är tillåtet att använda heparin för att bibehålla öppenhet hos en central eller perifer kateter
  • Andra undersökningsmedel som administreras under en IND.
• Gravida deltagare kommer inte att delta i denna studie eftersom effekterna av BMS-986158 och BMS-986378 (CC-90010) på det växande mänskliga fostret är okända. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha en dokumenterad negativ graviditetsundersökning inom 24 timmar före dosering.
• Ammande mödrar är inte berättigade, eftersom det finns en okänd risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010).
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller okontrollerad infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter med en känd historia av HIV, hepatit B och/eller hepatit C (testning krävs inte som en del av screening).
• Patienter med gastrointestinala sjukdomar eller störningar som kan störa absorptionen av BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010), såsom tarmobstruktion eller inflammatorisk tarmsjukdom.
• För arm 1: Patienter med BSA < 0,3 m2 för alla dosnivåer utom Dos Level -2 eller -2i för vilka patienter med BSA < 0,71 m2 kommer att exkluderas på grund av dosavrundningsbegränsningar.
• För arm 2: Patienter med BSA < 0,65 m2.