Étude des inhibiteurs du bromodomaine (BRD) et du domaine extra-terminal (BET) BMS-986158 et BMS-986378 dans le cancer pédiatrique

Critère d'intégration:

• Âge ≤ 21 ans au moment de l'inscription. Notez l'exigence de la section 3.1.6 que tous les patients doivent pouvoir avaler des gélules intactes.
• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de ≥ 16 ans ou Lansky ≥ 50 % pour les patients âgés de moins de 16 ans (voir l'annexe A)

• Exigence de diagnostic

  • Les participants doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable (voir la section 11).
  • Doit avoir une maladie en rechute ou réfractaire et pour laquelle les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
  • Pour le bras 1, cohorte 1A, les participants doivent avoir des tumeurs solides primaires non-SNC confirmées histologiquement ou un lymphome basé sur une biopsie ou une intervention chirurgicale lors d'une rechute/progression. Les patients sans biopsie ni intervention chirurgicale lors de la rechute/de la progression et dont les tissus ne sont disponibles qu'à partir du diagnostic initial peuvent toujours être pris en compte après discussion avec l'investigateur principal général.
  • Pour le bras 1, cohorte 1B, les participants doivent avoir des tumeurs solides ou un lymphome histologiquement confirmés sur la base d'une biopsie ou d'une intervention chirurgicale lors d'une rechute / progression, ainsi que la documentation de l'une des caractéristiques moléculaires tumorales confirmées suivantes obtenues dans un laboratoire certifié pour renvoyer des résultats à des fins cliniques. Les patients sans biopsie ni intervention chirurgicale lors de la rechute/de la progression et dont les tissus ne sont disponibles qu'à partir du diagnostic initial peuvent toujours être pris en compte après discussion avec l'investigateur principal général.
  • Amplification MYCN ou gain de nombre de copies élevé
  • Amplification MYC ou gain de nombre de copies élevé
  • Translocation impliquant MYC ou MYCN
  • Translocation impliquant BRD4 ou BRD3
  • Amplification BRD4 ou gain de nombre de copies élevé
  • Diagnostic histologique du carcinome médian NUT
  • Pour le bras 2, cohorte 2A, les participants doivent avoir des tumeurs primitives du SNC p confirmées histologiquement ou des métastases du SNC non traitées sur la base d'une biopsie ou d'une intervention chirurgicale lors d'une rechute/progression. Les patients sans biopsie ni intervention chirurgicale lors de la rechute/de la progression et dont les tissus ne sont disponibles qu'à partir du diagnostic initial peuvent toujours être pris en compte après discussion avec l'investigateur principal général.
  • Pour le bras 2, cohorte 2B, les participants doivent avoir des tumeurs p primaires du SNC confirmées histologiquement ou des métastases non traitées du SNC basées sur une biopsie ou une intervention chirurgicale lors d'une rechute / progression, ainsi que la documentation de l'une des caractéristiques moléculaires tumorales confirmées suivantes obtenues dans un laboratoire certifié pour renvoyer les résultats à des fins cliniques. Les patients sans biopsie ni intervention chirurgicale lors de la rechute/de la progression et dont les tissus ne sont disponibles qu'à partir du diagnostic initial peuvent toujours être pris en compte après discussion avec l'investigateur principal général.
  • Amplification MYCN ou gain de nombre de copies élevé
  • Amplification MYC ou gain de nombre de copies élevé
  • Translocation impliquant MYC ou MYCN
  • Translocation impliquant BRD4 ou BRD3
  • Amplification BRD4 ou gain de nombre de copies élevé
  • Diagnostic histologique du carcinome médian NUT
• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de la fonction organique, comme indiqué à la section 3.1.5. Les patients doivent respecter les périodes de sevrage minimales suivantes avant l'inscription :
• Chimiothérapie myélosuppressive : Au moins 21 jours après la dernière dose de chimiothérapie myélosuppressive (42 jours pour la nitrosourée ou la mitomycine C).

• Radiothérapie:

  • Au moins 14 jours après XRT local (petit port, y compris radiothérapie crânienne) ;
  • Au moins 90 jours doivent s'être écoulés après un TCC antérieur, ou si > 50 % de rayonnement du bassin ;
  • Au moins 180 jours doivent s'être écoulés après une XRT craniospinale antérieure ;
  • Au moins 42 jours doivent s'être écoulés si d'autres rayonnements BM substantiels ;
  • Au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement par MIBG ou autre radionucléide.
• Thérapie biologique à petites molécules : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique à petites molécules. Pour les agents dont les événements indésirables connus se produisent au-delà de 7 jours, cette durée doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les événements indésirables sont connus pour se produire. Si une durée prolongée est requise, cela doit être discuté et approuvé par le PI général.
• Anticorps monoclonal : Au moins 28 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose d'anticorps monoclonal thérapeutique.
• Facteurs de croissance myéloïdes : Au moins 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours après le facteur de croissance à courte durée d'action.
• Greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues et rappel de cellules souches : Les patients doivent être au moins 60 jours après le jour 0 d'une greffe de cellules souches autologues ou d'un rappel de cellules souches autologues.
• Thérapies cellulaires (y compris les cellules CAR-T) et autres immunothérapies non cellulaires et sans anticorps (par exemple, les vaccins) : au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la dernière dose.
• Chirurgie majeure : Au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure antérieure. Remarque : Une intervention chirurgicale majeure sera considérée comme toutes les interventions chirurgicales à l'exception de ce qui suit : biopsie ; placement/retrait du cathéter central ; ponction/biopsie de moelle osseuse ; ponction lombaire; procédures dentaires; mise en place d'un tube de gastrostomie ; et placement/révision du shunt VP.
• Inhibiteurs de BET : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur de BET, à l'exception des patients atteints de tumeurs du SNC ou de métastases du SNC précédemment traités dans le bras 1 de l'essai qui ont interrompu le traitement du protocole en raison de la progression de la maladie et non en raison d'une toxicité. Ces patients peuvent participer au bras 2 de l'essai.
• Les participants doivent avoir une fonction organique normale telle que définie ci-dessous.
• Fonction de la moelle osseuse

• Pour les patients sans atteinte documentée de la moelle osseuse par maladie :

  • Hémoglobine > 8 g/dL (peut être transfusé)
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/uL
  • Plaquettes ≥ 100 000 / uL et indépendantes de la transfusion, définies comme n'ayant pas reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 5 jours avant la CBC documentant l'éligibilité.

• Pour les patients présentant une atteinte documentée de la moelle osseuse par maladie :

  • Hémoglobine > 8 g/dL (peut être transfusé)
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 750/uL
  • Plaquettes ≥ 75 000 / uL et indépendantes de la transfusion, définies comme n'ayant pas reçu de transfusion de plaquettes pendant au moins 5 jours avant la CBC documentant l'éligibilité.

• Fonction hépatique :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge (les patients avec une maladie de Gilbert connue peuvent être pris en compte après discussion avec l'IP général et si la bilirubine directe est égale ou inférieure à la limite supérieure de la normale pour l'âge)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (135 U/L) Aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT est de 45 U/L
  • Albumine sérique > 2 g/dL

• Fonction pancréatique adéquate :

  --Lipase < limite supérieure de la normale

• Fonction GI adéquate :

  --Diarrhée < grade 1 selon CTCAE version 5

• Facteurs de coagulation :

  • Rapport international normalisé (INR) < 1,5
  • Temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 fois la limite supérieure de la normale
• Pour les patients dont les analyses de laboratoire sont effectuées via des cathéters héparinés, il est important de demander les valeurs absorbées par l'héparine.

• Fonction cardiaque adéquate :

  --QTc < 480 ms

• Fonction rénale:

  • Une créatinine sérique dans les limites du protocole en fonction de l'âge/du sexe.

OU ALORS

• Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants dont le taux de créatinine est supérieur aux valeurs maximales autorisées pour l'âge/le sexe ci-dessus.
• Capable d'avaler des capsules intactes (BMS-986158) ou des comprimés (BMS-986378, également connus sous le nom de CC-90010).
• Le patient (ou parent ou représentant légalement autorisé, s'il est mineur) est capable de comprendre et disposé à donner son consentement éclairé, en utilisant une procédure de consentement éclairé approuvée par l'établissement.
• Les participants en âge de procréer ou de devenir père doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate tout au long de leur participation en suivant les conseils de l'annexe H.

Critère d'exclusion:

• Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.

• Les patients atteints de tumeurs primaires ou métastatiques du SNC ne sont pas éligibles pour le bras 1, sauf :

  --Patients ayant des antécédents de maladie métastatique du SNC qui a été réséquée et/ou irradiée sans signe de maladie active du SNC pendant les 3 mois précédant l'inscription ; REMARQUE : les patients atteints de tumeurs primaires du SNC ou de tumeurs solides avec des métastases actives du SNC seront éligibles pour le bras 2.

• Patients recevant l'un des aliments et médicaments interdits suivants :

  • Agents répertoriés à l'annexe B dans les 7 jours précédant l'inscription
  • Pamplemousse ou oranges de Séville et/ou leurs jus dans les 7 jours précédant l'inscription
  • Anti-inflammatoires non stéroïdiens, anticoagulants oraux et héparines thérapeutiques (héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire) au moment de l'inscription. Remarque : L'utilisation d'héparine pour maintenir la perméabilité d'un cathéter central ou périphérique est autorisée
  • Autres agents expérimentaux administrés dans le cadre d'une IND.
• Les participantes enceintes ne seront pas inscrites à cette étude étant donné que les effets du BMS-986158 et du BMS-986378 (CC-90010) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les participantes en âge de procréer doivent subir un examen de grossesse négatif documenté dans les 24 heures précédant l'administration.
• Les mères qui allaitent ne sont pas éligibles, car il existe un risque inconnu d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par BMS-986158 ou BMS-986378 (CC-90010).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à BMS-986158 ou BMS-986378 (CC-90010).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Patients ayant des antécédents connus de VIH, d'hépatite B et/ou d'hépatite C (test non requis dans le cadre du dépistage).
• Patients atteints d'une maladie ou d'un trouble gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption du BMS-986158 ou du BMS-986378 (CC-90010), comme une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire de l'intestin.
• Pour le groupe 1 : les patients avec une surface corporelle < 0,3 m2 pour tous les niveaux de dose, à l'exception des niveaux de dose -2 ou -2i pour lesquels les patients avec une surface corporelle < 0,71 m2 seront exclus en raison des contraintes d'arrondissement des doses.
• Pour le bras 2 : Patients avec surface corporelle < 0,65 m2.