Studie av bromodomain (BRD) og ekstra-terminale domene (BET)-hemmere BMS-986158 og BMS-986378 i pediatrisk kreft

Inklusjonskriterier:

• Alder ≤ 21 år ved påmelding. Legg merke til kravet i avsnitt 3.1.6 at alle pasienter må kunne svelge intakte kapsler.
• Karnofsky ytelsesstatus ≥ 50 % for pasienter ≥ 16 år eller Lansky ≥ 50 % for pasienter < 16 år (se vedlegg A)

• Diagnosekrav

  • Deltakerne må ha evaluerbar eller målbar sykdom (se avsnitt 11).
  • Må ha sykdom som er residiverende eller refraktær og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
  • For arm 1, kohort 1A, må deltakerne ha histologisk bekreftet ikke-CNS primære solide svulster eller lymfom basert på biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon. Pasienter uten biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon og med vev kun tilgjengelig fra første diagnose kan fortsatt vurderes etter diskusjon med den overordnede primæretterforskeren.
  • For arm 1, kohort 1B, må deltakerne ha histologisk bekreftede solide svulster eller lymfom basert på biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon samt dokumentasjon av ett av følgende bekreftede tumormolekylære egenskaper oppnådd i et laboratorium sertifisert for å returnere resultater for kliniske formål. Pasienter uten biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon og med vev kun tilgjengelig fra første diagnose kan fortsatt vurderes etter diskusjon med den overordnede primæretterforskeren.
  • MYCN-forsterkning eller høy kopiantallforsterkning
  • MYC-forsterkning eller høy kopiantallforsterkning
  • Translokasjon som involverer MYC eller MYCN
  • Translokasjon som involverer BRD4 eller BRD3
  • BRD4-forsterkning eller høy kopiantallforsterkning
  • Histologisk diagnose av NUT-midtlinjekarsinom
  • For arm 2, kohort 2A, må deltakerne ha histologisk bekreftede primære CNS p-svulster eller ubehandlede CNS-metastaser basert på biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon. Pasienter uten biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon og med vev kun tilgjengelig fra første diagnose kan fortsatt vurderes etter diskusjon med den overordnede primæretterforskeren.
  • For arm 2, kohort 2B, må deltakerne ha histologisk bekreftede primære CNS p-svulster eller ubehandlede CNS-metastaser basert på biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon, samt dokumentasjon av ett av følgende bekreftede tumormolekylære egenskaper oppnådd i et laboratorium sertifisert for å returnere resultater til kliniske formål. Pasienter uten biopsi eller kirurgi ved tilbakefall/progresjon og med vev kun tilgjengelig fra første diagnose kan fortsatt vurderes etter diskusjon med den overordnede primæretterforskeren.
  • MYCN-forsterkning eller høy kopiantallforsterkning
  • MYC-forsterkning eller høy kopiantallforsterkning
  • Translokasjon som involverer MYC eller MYCN
  • Translokasjon som involverer BRD4 eller BRD3
  • BRD4-forsterkning eller høy kopiantallforsterkning
  • Histologisk diagnose av NUT-midtlinjekarsinom
• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling unntatt organfunksjon som angitt i avsnitt 3.1.5. Pasienter må oppfylle følgende minimumsutvaskingsperioder før registrering:
• Myelosuppressiv kjemoterapi: Minst 21 dager etter siste dose myelosuppressiv kjemoterapi (42 dager for nitrosourea eller mitomycin C).

• Strålebehandling:

  • Minst 14 dager etter lokal XRT (liten port, inkludert kranial stråling);
  • Minst 90 dager må ha gått etter tidligere TBI, eller hvis >50 % stråling av bekkenet;
  • Minst 180 dager må ha gått etter tidligere kraniospinal XRT;
  • Det må ha gått minst 42 dager dersom annen betydelig BM-stråling;
  • Minst 42 dager må ha gått siden siste MIBG eller annen radionuklidbehandling.
• Biologisk behandling med små molekyler: Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel med små molekyler. For midler med kjente bivirkninger som inntreffer utover 7 dager, må denne varigheten forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Hvis utvidet varighet er nødvendig, må dette diskuteres med og godkjennes av den samlede PI.
• Monoklonalt antistoff: Minst 28 dager må ha gått etter siste dose terapeutisk monoklonalt antistoff.
• Myeloide vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor.
• Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon og stamcelleboost: Pasienter må være minst 60 dager fra dag 0 av en autolog stamcelletransplantasjon eller autolog stamcelleboost.
• Cellulære terapier (inkludert CAR-T-celler) og andre ikke-cellulære, ikke-antistoffimmunterapier (f.eks. vaksiner): Minst 42 dager må ha gått etter siste dose.
• Større kirurgi: Minst 2 uker fra tidligere større kirurgiske inngrep. Merk: Større kirurgiske inngrep vil bli vurdert alle kirurgiske prosedyrer bortsett fra følgende: Biopsi; sentrallinjeplassering/fjerning; benmargsaspirat/biopsi; lumbal punktering; tannprosedyrer; plassering av gastrostomirør; og VP-shuntplassering/revisjon.
• BET-hemmere: Pasienter må ikke ha mottatt tidligere behandling med en BET-hemmer, bortsett fra pasienter med CNS-svulster eller CNS-metastaser tidligere behandlet på arm 1 av studien som avbrøt protokollbehandling på grunn av sykdomsprogresjon og ikke på grunn av toksisitet. Slike pasienter kan delta i arm 2 av studien.
• Deltakere må ha normal organfunksjon som definert nedenfor.
• Benmargsfunksjon

• For pasienter uten dokumentert benmarginvolvering ved sykdom:

  • Hemoglobin > 8 g/dL (kan transfunderes)
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000 /uL
  • Blodplater ≥ 100 000 /uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon på minst 5 dager før CBC som dokumenterer kvalifisering.

• For pasienter med dokumentert benmarginvolvering etter sykdom:

  • Hemoglobin > 8 g/dL (kan transfunderes)
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 750 /uL
  • Blodplater ≥ 75 000 /uL og transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjon på minst 5 dager før CBC dokumenterer kvalifisering.

• Leverfunksjon:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense for alder (pasienter med kjent Gilberts kan vurderes etter diskusjon med generell PI og hvis direkte bilirubin er ved eller under øvre normalgrense for alder)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrense (135 U/L) For formålet med denne studien er ULN for ALT 45 U/L
  • Serumalbumin > 2 g/dL

• Tilstrekkelig bukspyttkjertelfunksjon:

  --Lipase < øvre normalgrense

• Tilstrekkelig GI-funksjon:

  --Diaré < grad 1 av CTCAE versjon 5

• Koagulasjonsfaktorer:

  • International Normalized Ratio (INR) < 1,5
  • Partiell tromboplastintid (PTT) < 1,5 ganger øvre normalgrense
• For pasienter som får laboratorier tegnet via hepariniserte katetre, er det viktig å be om heparinabsorberte verdier.

• Tilstrekkelig hjertefunksjon:

  --QTc < 480 msek

• Nyrefunksjon:

  • Et serumkreatinin innenfor protokollgrenser basert på alder/kjønn.

ELLER

• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer høyere enn de ovennevnte maksimale tillatte alders-/kjønnsverdiene.
• Kan svelge intakte kapsler (BMS-986158) eller tabletter (BMS-986378, også kjent som CC-90010).
• Pasienten (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig) er i stand til å forstå og villig til å gi informert samtykke ved å bruke en institusjonelt godkjent prosedyre for informert samtykke.
• Deltakere som kan føde eller få barn, må godta å bruke adekvat prevensjon gjennom hele deltakelsen i henhold til veiledningen i vedlegg H.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere solid organ- eller allogen stamcelletransplantasjon.

• Pasienter med primære eller metastatiske CNS-svulster er ikke kvalifisert for arm 1, bortsett fra:

  -- Pasienter med en historie med CNS-metastatisk sykdom som har blitt resekert og/eller utstrålet uten tegn på aktiv CNS-sykdom i 3 måneder før registreringen; MERK: Pasienter med primære CNS-svulster eller solide svulster med aktive CNS-metastaser vil være kvalifisert for arm 2.

• Pasienter som får noen av følgende forbudte matvarer og medisiner:

  • Agenter oppført i vedlegg B innen 7 dager før påmelding
  • Grapefrukt eller Sevilla-appelsiner og/eller deres juice innen 7 dager før påmelding
  • Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, orale antikoagulanter og terapeutiske hepariner (ufraksjonert eller lavmolekylært heparin) på tidspunktet for registrering. Merk: Bruk av heparin for å opprettholde åpenhet til et sentralt eller perifert kateter er tillatt
  • Andre undersøkelsesmidler som administreres under en IND.
• Gravide deltakere vil ikke delta i denne studien, siden effekten av BMS-986158 og BMS-986378 (CC-90010) på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en dokumentert negativ graviditetsundersøkelse innen 24 timer før dosering.
• Ammende mødre er ikke kvalifisert, fordi det er en ukjent risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010).
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter med en kjent historie med HIV, hepatitt B og/eller hepatitt C (testing er ikke nødvendig som en del av screening).
• Pasienter med gastrointestinal sykdom eller lidelse som kan forstyrre absorpsjonen av BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010), for eksempel tarmobstruksjon eller inflammatorisk tarmsykdom.
• For arm 1: Pasienter med BSA < 0,3 m2 for alle dosenivåer bortsett fra dosenivå -2 eller -2i, hvor pasienter med BSA < 0,71 m2 vil bli ekskludert på grunn av begrensninger av doseavrunding.
• For arm 2: Pasienter med BSA < 0,65 m2.