A BMS-986158 és BMS-986378 brómodomain (BRD) és extra-terminális tartomány (BET) gátlók vizsgálata gyermekrákban

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≤ 21 év a beiratkozáskor. Vegye figyelembe a 3.1.6. szakasz követelményét hogy minden betegnek képesnek kell lennie az ép kapszulák lenyelésére.
• Karnofsky teljesítménystátusz ≥ 50% 16 évesnél idősebb betegeknél vagy Lansky ≥ 50% 16 évesnél fiatalabb betegeknél (lásd az A függeléket)

• Diagnosztikai követelmény

  • A résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük (lásd a 11. szakaszt).
  • Olyan betegségben kell szenvednie, amely visszaesett vagy refrakter, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító intézkedések, vagy már nem hatékonyak.
  • Az 1. kar, 1A kohorsz esetében a résztvevőknek szövettanilag igazolt nem központi idegrendszeri elsődleges szolid tumorral vagy limfómával kell rendelkezniük biopszia vagy műtét alapján a visszaesés/progresszió során. Azok a betegek, akiknél a relapszus/progresszió során nem biopszia vagy sebészeti beavatkozás, és a szövet csak a kezdeti diagnózis után áll rendelkezésre, a teljes elsődleges vizsgálatot végzővel folytatott megbeszélést követően is szóba jöhet.
  • Az 1. kar, 1B. kohorsz esetében a résztvevőknek szövettanilag igazolt szilárd daganatokkal vagy limfómákkal kell rendelkezniük biopszia vagy műtét alapján a relapszusnál/progressziónál, valamint az alábbi igazolt tumor molekuláris jellemzők egyikének dokumentálásával, amelyet olyan laboratóriumban szereztek, amely igazoltan visszaadja az eredményeket klinikai célokra. Azok a betegek, akiknél a relapszus/progresszió során nem biopszia vagy sebészeti beavatkozás, és a szövet csak a kezdeti diagnózis után áll rendelkezésre, a teljes elsődleges vizsgálatot végzővel folytatott megbeszélést követően is szóba jöhet.
  • MYCN erősítés vagy magas másolatszám-erősítés
  • MYC erősítés vagy magas másolatszám erősítés
  • A MYC-t vagy a MYCN-t érintő transzlokáció
  • BRD4-et vagy BRD3-at érintő transzlokáció
  • BRD4 erősítés vagy magas másolatszám erősítés
  • A NUT középvonali karcinóma szövettani diagnózisa
  • A 2. kar, 2A. kohorsz esetében a résztvevőknek szövettanilag igazolt elsődleges központi idegrendszeri p-daganatokkal vagy kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisokkal kell rendelkezniük biopszia vagy műtét alapján a relapszus/progresszió során. Azok a betegek, akiknél a relapszus/progresszió során nem biopszia vagy sebészeti beavatkozás, és a szövet csak a kezdeti diagnózis után áll rendelkezésre, a teljes elsődleges vizsgálatot végzővel folytatott megbeszélést követően is szóba jöhet.
  • A 2. kar, 2B. kohorsz esetében a résztvevőknek szövettanilag igazolt elsődleges központi idegrendszeri p-daganatokkal vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttéttel kell rendelkezniük biopszia vagy műtét alapján a relapszus/progresszió során, valamint az alábbi igazolt tumormolekuláris jellemzők egyikének dokumentációja, amelyet laboratóriumban igazoltak, hogy eredményt adjon. klinikai célokra. Azok a betegek, akiknél a relapszus/progresszió során nem biopszia vagy sebészeti beavatkozás, és a szövet csak a kezdeti diagnózis után áll rendelkezésre, a teljes elsődleges vizsgálatot végzővel folytatott megbeszélést követően is szóba jöhet.
  • MYCN erősítés vagy magas másolatszám-erősítés
  • MYC erősítés vagy magas másolatszám erősítés
  • A MYC-t vagy a MYCN-t érintő transzlokáció
  • BRD4-et vagy BRD3-at érintő transzlokáció
  • BRD4 erősítés vagy magas másolatszám erősítés
  • A NUT középvonali karcinóma szövettani diagnózisa
• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból, kivéve a 3.1.5. szakaszban említett szervfunkciókat. A betegeknek a következő minimális kiürülési időszakokat kell teljesíteniük a felvétel előtt:
• Mieloszupresszív kemoterápia: Legalább 21 nappal a mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal a nitrozourea vagy a mitomicin C esetében).

• Sugárterápia:

  • Legalább 14 nappal a helyi XRT után (kis port, beleértve a koponyasugárzást is);
  • Legalább 90 napnak el kell telnie a korábbi TBI után, vagy ha a medence több mint 50%-a besugárzott;
  • Legalább 180 napnak el kell telnie az előző craniospinalis XRT után;
  • Legalább 42 napnak el kell telnie, ha egyéb jelentős BM-sugárzás;
  • Legalább 42 napnak kell eltelnie az utolsó MIBG vagy más radionuklid kezelés óta.
• Kis molekulájú biológiai terápia: Legalább 7 nappal a kis molekulájú biológiai szer utolsó adagját követően. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események 7 napon túl lépnek fel, ezt az időtartamot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amelyen belül a nemkívánatos események előfordulása ismert. Ha meghosszabbított időtartamra van szükség, ezt meg kell beszélni és jóvá kell hagynia a teljes PI-vel.
• Monoklonális antitest: Legalább 28 napnak el kell telnie a terápiás monoklonális antitest utolsó adagja után.
• Mieloid növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja után (pl. Neulasta) vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor után.
• Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció és őssejt-erősítés: A betegeknek legalább 60 naposnak kell lenniük az autológ őssejt-transzplantáció vagy az autológ őssejt-erősítés 0. napjától számítva.
• Sejtterápiák (beleértve a CAR-T sejteket) és egyéb nem sejtes, nem antitestes immunterápiák (például vakcinák): Legalább 42 napnak el kell telnie az utolsó adag beadása után.
• Nagy műtét: Legalább 2 héttel az előző nagy műtéti beavatkozás után. Megjegyzés: A fő sebészeti beavatkozás minden sebészeti beavatkozásnak minősül, kivéve a következőket: Biopszia; központi vezeték elhelyezése/eltávolítása; csontvelő aspirátum/biopszia; lumbális punkció; fogászati ​​eljárások; gasztrosztómás cső elhelyezése; és VP sönt elhelyezése/revíziója.
• BET-gátlók: A betegek nem részesülhetnek előzetesen BET-gátló kezelésben, kivéve a korábban a vizsgálat 1. ágában kezelt központi idegrendszeri daganatos vagy központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegeket, akik a protokoll szerinti terápiát a betegség progressziója és nem toxicitás miatt hagyták abba. Az ilyen betegek részt vehetnek a vizsgálat 2. karjában.
• A résztvevőknek normális szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint.
• Csontvelő funkció

• Betegség által dokumentált csontvelő-érintkezés nélküli betegek számára:

  • Hemoglobin > 8 g/dl (transzfundálható)
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1000 /uL
  • A vérlemezkék száma ≥ 100 000 /uL és a transzfúziótól független, ha nem kapnak vérlemezke-transzfúziót legalább 5 napig a CBC alkalmasságát dokumentálva.

• Betegség által dokumentált csontvelő-érintésben szenvedő betegek esetében:

  • Hemoglobin > 8 g/dl (transzfundálható)
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 750 /uL
  • A vérlemezkék száma ≥ 75 000 /uL és a transzfúziótól független, ha nem kapnak vérlemezke-transzfúziót legalább 5 napig a CBC előtt, dokumentálva a jogosultságot.

• Májfunkció:

  • Az összbilirubin ≤ a normál életkor felső határának 1,5-szerese (az ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeket figyelembe lehet venni, miután megbeszélték a teljes PI-vel, és ha a direkt bilirubin a normál életkor felső határán van vagy az alatt van)
  • ALT (SGPT) ≤ a normál felső határának 3-szorosa (135 U/L) Ebben a vizsgálatban az ALT ULN értéke 45 U/L
  • Szérum albumin > 2 g/dl

• Megfelelő hasnyálmirigy funkció:

  -- Lipáz < a normál érték felső határa

• Megfelelő GI funkció:

  -- Hasmenés < 1. fokozat a CTCAE 5. verziója szerint

• Alvadási faktorok:

  • Nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5
  • Parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,5-szerese a normál felső határának
• Azoknál a betegeknél, akiknél heparinizált katéterrel vettek laboratóriumot, fontos, hogy kérjék a heparin felszívódását.

• Megfelelő szívműködés:

  --QTc < 480 msec

• Vesefunkció:

  • A szérum kreatinin a protokoll határain belül az életkor/nem alapján.

VAGY

• Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje magasabb, mint a fenti életkor/nem megengedett maximális értékek.
• Képes lenyelni ép kapszulákat (BMS-986158) vagy tablettákat (BMS-986378, más néven CC-90010).
• A beteg (vagy szülő vagy törvényesen felhatalmazott képviselője, ha kiskorú) képes megérteni és hajlandó beleegyezését megadni, intézményileg jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárás alkalmazásával.
• A fogamzóképes vagy apaképes résztvevőknek bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a részvételük során, a H. függelékben található útmutatást követve.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szilárd szerv vagy allogén őssejt transzplantáció.

• A primer vagy metasztatikus központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek nem jogosultak az 1. karra, kivéve:

  - Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében olyan központi idegrendszeri áttétes betegség szerepel, amelyet a felvételt megelőző 3 hónapon keresztül reszekált és/vagy besugárzott, aktív központi idegrendszeri betegség jele nélkül; MEGJEGYZÉS: A primer központi idegrendszeri daganatokban vagy aktív központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező szolid daganatokban szenvedő betegek jogosultak a 2. karra.

• Azok a betegek, akik az alábbi tiltott élelmiszerek és gyógyszerek bármelyikét kapják:

  • A B. függelékben felsorolt ​​ügynökök a beiratkozást megelőző 7 napon belül
  • Grapefruit vagy sevillai narancs és/vagy leve a beiratkozást megelőző 7 napon belül
  • Nem szteroid gyulladáscsökkentők, orális antikoagulánsok és terápiás heparinok (nem frakcionált vagy alacsony molekulatömegű heparin) a beiratkozáskor. Megjegyzés: A heparin használata a központi vagy perifériás katéter átjárhatóságának fenntartására megengedett
  • Egyéb vizsgálati szereket IND keretében adnak be.
• Terhes résztvevők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, mivel a BMS-986158 és BMS-986378 (CC-90010) hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A fogamzóképes korú női résztvevőknek dokumentált negatív terhességi vizsgálaton kell részt venniük az adagolás előtt 24 órán belül.
• A szoptató anyák nem támogathatók, mivel a szoptató csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események kockázata, amelyek az anya BMS-986158 vagy BMS-986378 (CC-90010) kezeléséből adódnak.
• A BMS-986158-hoz vagy a BMS-986378-hoz (CC-90010) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy kontrollálatlan fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében HIV, hepatitis B és/vagy hepatitis C szerepel (a szűrés részeként nem szükséges a vizsgálat).
• Olyan gyomor-bélrendszeri betegségben vagy rendellenességben szenvedő betegek, akik megzavarhatják a BMS-986158 vagy BMS-986378 (CC-90010) felszívódását, például bélelzáródásban vagy gyulladásos bélbetegségben.
• Az 1. kar esetében: Azok a betegek, akiknek BSA < 0,3 m2 minden dózisszintnél, kivéve a -2 vagy -2i dózisszintet, amelyeknél a BSA < 0,71 m2-es betegek a dóziskerekítési korlátok miatt kizárásra kerülnek.
• 2. kar esetén: 0,65 m2-nél kisebb BSA-val rendelkező betegek.