Estudio de los inhibidores de bromodominio (BRD) y dominio extraterminal (BET) BMS-986158 y BMS-986378 en cáncer pediátrico

Criterios de inclusión:

• Edad ≤ 21 años al momento de la inscripción. Tenga en cuenta el requisito en la sección 3.1.6 que todos los pacientes deben poder tragar las cápsulas intactas.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 50 % para pacientes ≥ 16 años o Lansky ≥ 50 % para pacientes < 16 años (ver Apéndice A)

• Requisito de diagnóstico

  • Los participantes deben tener una enfermedad evaluable o medible (consulte la Sección 11).
  • Debe tener una enfermedad que sea recidivante o refractaria y para la cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas.
  • Para el Grupo 1, Cohorte 1A, los participantes deben tener tumores sólidos primarios fuera del SNC confirmados histológicamente o linfoma en base a una biopsia o cirugía en la recaída/progresión. Los pacientes sin biopsia o cirugía en la recaída/progresión y con tejido solo disponible desde el diagnóstico inicial aún pueden ser considerados después de la discusión con el investigador principal general.
  • Para el Grupo 1, Cohorte 1B, los participantes deben tener tumores sólidos o linfoma confirmados histológicamente en base a una biopsia o cirugía en la recaída/progresión, así como documentación de una de las siguientes características moleculares tumorales confirmadas obtenidas en un laboratorio certificado para arrojar resultados con fines clínicos. Los pacientes sin biopsia o cirugía en la recaída/progresión y con tejido solo disponible desde el diagnóstico inicial aún pueden ser considerados después de la discusión con el investigador principal general.
  • Amplificación de MYCN o ganancia de alto número de copias
  • Amplificación MYC o ganancia de alto número de copias
  • Translocación que involucra MYC o MYCN
  • Translocación que implica BRD4 o BRD3
  • Amplificación BRD4 o ganancia de alto número de copias
  • Diagnóstico histológico de carcinoma de línea media NUT
  • Para el Grupo 2, Cohorte 2A, los participantes deben tener tumores primarios del SNC p confirmados histológicamente o metástasis del SNC no tratadas en base a una biopsia o cirugía en la recaída/progresión. Los pacientes sin biopsia o cirugía en la recaída/progresión y con tejido solo disponible desde el diagnóstico inicial aún pueden ser considerados después de la discusión con el investigador principal general.
  • Para el Grupo 2, Cohorte 2B, los participantes deben tener tumores primarios del SNC p confirmados histológicamente o metástasis del SNC no tratadas según una biopsia o cirugía en la recaída/progresión, así como documentación de una de las siguientes características moleculares tumorales confirmadas obtenidas en un laboratorio certificado para arrojar resultados con fines clínicos. Los pacientes sin biopsia o cirugía en la recaída/progresión y con tejido solo disponible desde el diagnóstico inicial aún pueden ser considerados después de la discusión con el investigador principal general.
  • Amplificación de MYCN o ganancia de alto número de copias
  • Amplificación MYC o ganancia de alto número de copias
  • Translocación que involucra MYC o MYCN
  • Translocación que implica BRD4 o BRD3
  • Amplificación BRD4 o ganancia de alto número de copias
  • Diagnóstico histológico de carcinoma de línea media NUT
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas, excepto la función de los órganos, como se indica en la Sección 3.1.5. Los pacientes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes de la inscripción:
• Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días para nitrosourea o mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Al menos 14 días después de XRT local (puerto pequeño, incluida la radiación craneal);
  • Deben haber transcurrido al menos 90 días después de una TBI previa, o si >50% de radiación de la pelvis;
  • Deben haber transcurrido al menos 180 días después de la XRT craneoespinal previa;
  • Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de BM;
  • Deben haber pasado al menos 42 días desde la última MIBG u otra terapia con radionúclidos.
• Terapia biológica de molécula pequeña: al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico de molécula pequeña. Para agentes con eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días, esta duración debe extenderse más allá del tiempo en el que se sabe que ocurren los eventos adversos. Si se requiere una duración extendida, esto debe ser discutido y aprobado por el PI general.
• Anticuerpo monoclonal: Deben haber transcurrido al menos 28 días desde la última dosis de anticuerpo monoclonal terapéutico.
• Factores de crecimiento mieloide: al menos 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días después del factor de crecimiento de acción corta.
• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y refuerzo de células madre: los pacientes deben tener al menos 60 días desde el día 0 de un trasplante autólogo de células madre o refuerzo de células madre autólogas.
• Terapias celulares (incluidas las células CAR-T) y otras inmunoterapias no celulares y sin anticuerpos (por ejemplo, vacunas): deben haber transcurrido al menos 42 días después de la última dosis.
• Cirugía Mayor: Al menos 2 semanas desde el procedimiento quirúrgico mayor anterior. Nota: Se considerarán procedimientos quirúrgicos mayores todos los procedimientos quirúrgicos excepto los siguientes: Biopsia; colocación/retirada de vía central; aspirado/biopsia de médula ósea; punción lumbar; procedimientos dentales; colocación de sonda de gastrostomía; y colocación/revisión de derivación VP.
• Inhibidores de BET: los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de BET, excepto los pacientes con tumores del SNC o metástasis del SNC tratados previamente en el Grupo 1 del ensayo que interrumpieron el tratamiento del protocolo debido a la progresión de la enfermedad y no a la toxicidad. Dichos pacientes pueden participar en el Grupo 2 del ensayo.
• Los participantes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación.
• Función de la médula ósea

• Para pacientes sin afectación documentada de la médula ósea por enfermedad:

  • Hemoglobina > 8 g/dl (se puede transfundir)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000 /uL
  • Plaquetas ≥ 100 000 /uL e independiente de la transfusión, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 5 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.

• Para pacientes con afectación documentada de la médula ósea por enfermedad:

  • Hemoglobina > 8 g/dl (se puede transfundir)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750 /uL
  • Plaquetas ≥ 75,000 /uL e independiente de transfusiones, definido como no haber recibido una transfusión de plaquetas durante al menos 5 días antes de que el CBC documente la elegibilidad.

• Función hepática:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal para la edad (los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden ser considerados después de discutir con IP general y si la bilirrubina directa está en o por debajo del límite superior normal para la edad)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x límite superior de lo normal (135 U/L) Para los fines de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L
  • Albúmina sérica > 2 g/dL

• Función pancreática adecuada:

  --Lipasa < límite superior de lo normal

• Función GI adecuada:

  --Diarrea < grado 1 por CTCAE versión 5

• Factores de coagulación:

  • Razón Internacional Normalizada (INR) < 1.5
  • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el límite superior de lo normal
• Para los pacientes a los que se les extraen análisis de laboratorio a través de catéteres heparinizados, es importante solicitar los valores de absorción de heparina.

• Función cardíaca adecuada:

  --QTc < 480 ms

• Función renal:

  • Una creatinina sérica dentro de los límites del protocolo según la edad/sexo.

O

• Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores a los valores máximos permitidos por edad/sexo anteriores.
• Capaz de tragar cápsulas intactas (BMS-986158) o tabletas (BMS-986378, también conocido como CC-90010).
• El paciente (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) es capaz de entender y está dispuesto a dar su consentimiento informado, utilizando un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.
• Los participantes en edad fértil o paterna deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante su participación siguiendo la guía del Apéndice H.

Criterio de exclusión:

• Trasplante previo de órgano sólido o de células madre alogénicas.

• Los pacientes con tumores del SNC primarios o metastásicos no son elegibles para el Grupo 1, excepto:

  --Pacientes con antecedentes de enfermedad metastásica del SNC que ha sido resecada y/o irradiada sin evidencia de enfermedad activa del SNC durante los 3 meses anteriores a la inscripción; NOTA: los pacientes con tumores primarios del SNC o tumores sólidos con metástasis activas del SNC serán elegibles para el Grupo 2.

• Pacientes que reciben cualquiera de los siguientes alimentos y medicamentos prohibidos:

  • Agentes enumerados en el Apéndice B dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Toronjas o naranjas de Sevilla y/o sus jugos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción
  • Fármacos antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales y heparinas terapéuticas (heparina no fraccionada o de bajo peso molecular) en el momento de la inscripción. Nota: Se permite el uso de heparina para mantener la permeabilidad de un catéter central o periférico.
  • Otros agentes en investigación administrados bajo una IND.
• Las participantes embarazadas no participarán en este estudio dado que se desconocen los efectos de BMS-986158 y BMS-986378 (CC-90010) en el feto humano en desarrollo. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener un examen de embarazo negativo documentado dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación.
• Las madres que amamantan no son elegibles porque existe un riesgo desconocido de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BMS-986158 o BMS-986378 (CC-90010).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BMS-986158 o BMS-986378 (CC-90010).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con antecedentes conocidos de VIH, hepatitis B y/o hepatitis C (no se requieren pruebas como parte de la detección).
• Pacientes con enfermedad o trastorno gastrointestinal que podría interferir con la absorción de BMS-986158 o BMS-986378 (CC-90010), como obstrucción intestinal o enfermedad inflamatoria intestinal.
• Para el grupo 1: pacientes con BSA < 0,3 m2 para todos los niveles de dosis, excepto el nivel de dosis -2 o -2i, para los cuales se excluirán los pacientes con BSA < 0,71 m2 debido a restricciones de redondeo de dosis.
• Para el Grupo 2: Pacientes con BSA < 0,65 m2.