Изучение ингибиторов бромодомена (BRD) и экстратерминального домена (BET) BMS-986158 и BMS-986378 при раке у детей

Критерии включения:

• Возраст ≤ 21 года на момент регистрации. Обратите внимание на требование в разделе 3.1.6. что все пациенты должны иметь возможность проглатывать неповрежденные капсулы.
• Общий статус по Карновски ≥ 50 % для пациентов в возрасте ≥ 16 лет или по Лански ≥ 50 % для пациентов в возрасте до 16 лет (см. Приложение A)

• Требование диагностики

  • Участники должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание (см. Раздел 11).
  • Должен иметь рецидивирующее или рефрактерное заболевание, для которого стандартные лечебные меры не существуют или уже не эффективны.
  • Для группы 1, когорта 1A, участники должны иметь гистологически подтвержденные первичные солидные опухоли вне ЦНС или лимфому на основании биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании. Пациенты без биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании и с тканями, доступными только при первоначальном диагнозе, могут по-прежнему рассматриваться после обсуждения с основным исследователем.
  • Для группы 1, когорта 1B, участники должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли или лимфому на основании биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании, а также документацию одной из следующих подтвержденных молекулярных характеристик опухоли, полученную в лаборатории, сертифицированной для предоставления результатов для клинических целей. Пациенты без биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании и с тканями, доступными только при первоначальном диагнозе, могут по-прежнему рассматриваться после обсуждения с основным исследователем.
  • Усиление MYCN или увеличение количества копий
  • Амплификация MYC или увеличение количества копий
  • Транслокация с участием MYC или MYCN
  • Транслокация с участием BRD4 или BRD3
  • Амплификация BRD4 или увеличение количества копий
  • Гистологический диагноз срединной карциномы NUT
  • Для группы 2, когорта 2A, участники должны иметь гистологически подтвержденные первичные р-опухоли ЦНС или нелеченные метастазы в ЦНС на основании биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании. Пациенты без биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании и с тканями, доступными только при первоначальном диагнозе, могут по-прежнему рассматриваться после обсуждения с основным исследователем.
  • Для группы 2, когорта 2B, участники должны иметь гистологически подтвержденные первичные р-опухоли ЦНС или нелеченые метастазы в ЦНС на основании биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании, а также документацию одной из следующих подтвержденных молекулярных характеристик опухоли, полученную в лаборатории, сертифицированной для предоставления результатов. для клинических целей. Пациенты без биопсии или хирургического вмешательства при рецидиве/прогрессировании и с тканями, доступными только при первоначальном диагнозе, могут по-прежнему рассматриваться после обсуждения с основным исследователем.
  • Усиление MYCN или увеличение количества копий
  • Амплификация MYC или увеличение количества копий
  • Транслокация с участием MYC или MYCN
  • Транслокация с участием BRD4 или BRD3
  • Амплификация BRD4 или увеличение количества копий
  • Гистологический диагноз срединной карциномы NUT
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии, за исключением функции органов, как указано в разделе 3.1.5. Перед включением в исследование пациенты должны соответствовать следующим минимальным периодам вымывания:
• Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня для нитромочевины или митомицина С).

• Лучевая терапия:

  • Не менее 14 дней после локальной рентгенографии (малый порт, включая краниальное облучение);
  • После предшествующей ЧМТ должно пройти не менее 90 дней или если > 50% облучения таза;
  • После предшествующей краниоспинальной XRT должно пройти не менее 180 дней;
  • Должно пройти не менее 42 дней, если имеется другое существенное излучение ГМ;
  • С момента последней MIBG или другой радионуклидной терапии должно пройти не менее 42 дней.
• Низкомолекулярная биологическая терапия: не менее 7 дней после последней дозы низкомолекулярного биологического агента. Для агентов с известными нежелательными явлениями, происходящими более 7 дней, эта продолжительность должна быть продлена за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Если требуется продление срока, это должно быть обсуждено и одобрено общим PI.
• Моноклональные антитела: должно пройти не менее 28 дней после введения последней дозы терапевтических моноклональных антител.
• Миелоидные факторы роста: не менее чем через 14 дней после введения последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней после короткодействующего фактора роста.
• Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и бустер стволовых клеток: пациенты должны быть не менее 60 дней с 0-го дня трансплантации аутологичных стволовых клеток или бустерной аутологичной стволовой клетки.
• Клеточная терапия (включая CAR-T-клетки) и другая неклеточная иммунотерапия без антител (например, вакцины): должно пройти не менее 42 дней после последней дозы.
• Обширная хирургия: не менее 2 недель после предшествующей серьезной хирургической процедуры. Примечание. Серьезным хирургическим вмешательством будут считаться все хирургические вмешательства, за исключением следующих: биопсия; размещение/удаление центральной линии; аспирация/биопсия костного мозга; поясничная пункция; стоматологические процедуры; установка гастростомической трубки; и установка/ревизия шунта VP.
• Ингибиторы BET: пациенты не должны ранее получать лечение ингибитором BET, за исключением пациентов с опухолями ЦНС или метастазами в ЦНС, ранее получавших лечение в группе 1 исследования, которые прекратили терапию по протоколу из-за прогрессирования заболевания, а не из-за токсичности. Такие пациенты могут участвовать во второй группе исследования.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже.
• Функция костного мозга

• Для пациентов без подтвержденного поражения костного мозга заболеванием:

  • Гемоглобин > 8 г/дл (можно переливать)
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000 / мкл и независимые от переливания крови, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 5 дней до общего анализа крови, подтверждающего соответствие требованиям.

• Для пациентов с подтвержденным поражением костного мозга заболеванием:

  • Гемоглобин > 8 г/дл (можно переливать)
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 750/мкл
  • Тромбоциты ≥ 75 000 / мкл и независимые от переливания крови, определяемые как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 5 дней до общего анализа крови, подтверждающего соответствие требованиям.

• Функция печени:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница возрастной нормы (пациенты с известной болезнью Жильбера могут быть рассмотрены после обсуждения общего ИП и если прямой билирубин находится на уровне или ниже верхней границы возрастной нормы)
  • АЛТ (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы (135 ЕД/л) Для целей данного исследования ВГН для АЛТ составляет 45 ЕД/л.
  • Сывороточный альбумин > 2 г/дл

• Адекватная функция поджелудочной железы:

  --Липаза < верхней границы нормы

• Адекватная функция ЖКТ:

  -- Диарея <1 степени по CTCAE версии 5

• Факторы коагуляции:

  • Международный нормализованный коэффициент (МНО) < 1,5
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 раза выше верхней границы нормы
• Для пациентов, у которых забор анализов проводится через гепаринизированные катетеры, важно запрашивать значения абсорбции гепарином.

• Адекватная сердечная функция:

  --QTc < 480 мс

• Функция почек:

  • Креатинин сыворотки в пределах протокола в зависимости от возраста/пола.

ИЛИ ЖЕ

• Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше, чем указанные выше максимально допустимые значения для возраста/пола.
• Способен проглатывать неповрежденные капсулы (BMS-986158) или таблетки (BMS-986378, также известные как CC-90010).
• Пациент (или родитель или законный представитель, если он несовершеннолетний) способен понять и готов дать информированное согласие, используя одобренную учреждением процедуру информированного согласия.
• Участники детородного или отцовского потенциала должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего своего участия в соответствии с рекомендациями, приведенными в Приложении H.

Критерий исключения:

• Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток.

• Пациенты с первичными или метастатическими опухолями ЦНС не подходят для группы 1, за исключением:

  --Пациенты с метастатическим заболеванием ЦНС в анамнезе, которые были резецированы и/или облучены без признаков активного заболевания ЦНС в течение 3 месяцев, предшествующих зачислению; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты с первичными опухолями ЦНС или солидными опухолями с активными метастазами в ЦНС будут иметь право на группу 2.

• Пациенты, получающие любой из следующих запрещенных продуктов и лекарств:

  • Агенты, перечисленные в Приложении B, в течение 7 дней до регистрации
  • Грейпфрут или севильские апельсины и/или их соки в течение 7 дней до зачисления
  • Нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и лечебные гепарины (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин) на момент регистрации. Примечание. Допускается использование гепарина для поддержания проходимости центрального или периферического катетера.
  • Другие исследуемые агенты, вводимые в соответствии с IND.
• Беременные участники не будут включены в это исследование, поскольку влияние BMS-986158 и BMS-986378 (CC-90010) на развивающийся человеческий плод неизвестно. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь задокументированный отрицательный результат обследования на беременность в течение 24 часов до дозирования.
• Кормящие матери не подходят, потому что существует неизвестный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери BMS-986158 или BMS-986378 (CC-90010).
• История аллергических реакций, приписываемых соединениям с аналогичным химическим или биологическим составом BMS-986158 или BMS-986378 (CC-90010).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или неконтролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с известным анамнезом ВИЧ, гепатита В и/или гепатита С (тестирование не требуется в рамках скрининга).
• Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями или расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию BMS-986158 или BMS-986378 (CC-90010), такими как непроходимость кишечника или воспалительное заболевание кишечника.
• Для группы 1: пациенты с BSA <0,3 м2 для всех уровней доз, кроме уровня дозы -2 или -2i, для которых пациенты с BSA <0,71 м2 будут исключены из-за ограничений округления дозы.
• Для группы 2: пациенты с BSA <0,65 м2.