Studie van de Bromodomain (BRD) en Extra-Terminal Domain (BET) remmers BMS-986158 en BMS-986378 bij pediatrische kanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≤ 21 jaar bij inschrijving. Let op de vereiste in paragraaf 3.1.6 dat alle patiënten intacte capsules moeten kunnen slikken.
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 50% voor patiënten ≥16 jaar of Lansky ≥ 50% voor patiënten <16 jaar (zie bijlage A)

• Diagnose vereiste

  • Deelnemers moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben (zie paragraaf 11).
  • Moet een ziekte hebben die recidiverend of refractair is en waarvoor standaard curatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.
  • Voor arm 1, cohort 1A, moeten deelnemers histologisch bevestigde niet-CZS primaire solide tumoren of lymfoom hebben op basis van biopsie of chirurgie bij terugval/progressie. Patiënten zonder biopsie of operatie bij recidief/progressie en met weefsel dat alleen beschikbaar is vanaf de initiële diagnose, kunnen nog steeds worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
  • Voor arm 1, cohort 1B, moeten deelnemers histologisch bevestigde solide tumoren of lymfoom hebben op basis van biopsie of chirurgie bij recidief/progressie, evenals documentatie van een van de volgende bevestigde moleculaire kenmerken van de tumor verkregen in een laboratorium dat gecertificeerd is om resultaten voor klinische doeleinden te retourneren. Patiënten zonder biopsie of operatie bij recidief/progressie en met weefsel dat alleen beschikbaar is vanaf de initiële diagnose, kunnen nog steeds worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
  • MYCN-versterking of versterking van het hoge aantal kopieën
  • MYC-versterking of versterking van het hoge aantal kopieën
  • Translocatie met MYC of MYCN
  • Translocatie met BRD4 of BRD3
  • BRD4-versterking of versterking van het hoge aantal kopieën
  • Histologische diagnose van NUT-middellijncarcinoom
  • Voor arm 2, cohort 2A, moeten deelnemers histologisch bevestigde primaire CZS-p-tumoren of onbehandelde CZS-metastasen hebben op basis van biopsie of chirurgie bij terugval/progressie. Patiënten zonder biopsie of operatie bij recidief/progressie en met weefsel dat alleen beschikbaar is vanaf de initiële diagnose, kunnen nog steeds worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
  • Voor arm 2, cohort 2B, moeten deelnemers histologisch bevestigde primaire CZS-p-tumoren of onbehandelde CZS-metastasen hebben op basis van biopsie of chirurgie bij recidief/progressie, evenals documentatie van een van de volgende bevestigde tumormoleculaire kenmerken verkregen in een laboratorium dat gecertificeerd is om resultaten te retourneren voor klinische doeleinden. Patiënten zonder biopsie of operatie bij recidief/progressie en met weefsel dat alleen beschikbaar is vanaf de initiële diagnose, kunnen nog steeds worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker.
  • MYCN-versterking of versterking van het hoge aantal kopieën
  • MYC-versterking of versterking van het hoge aantal kopieën
  • Translocatie met MYC of MYCN
  • Translocatie met BRD4 of BRD3
  • BRD4-versterking of versterking van het hoge aantal kopieën
  • Histologische diagnose van NUT-middellijncarcinoom
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën behalve de orgaanfunctie, zoals vermeld in rubriek 3.1.5. Patiënten moeten voorafgaand aan de inschrijving aan de volgende minimale wash-outperioden voldoen:
• Myelosuppressieve chemotherapie: Ten minste 21 dagen na de laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen voor nitroso-urea of ​​mitomycine C).

• Radiotherapie:

  • Minimaal 14 dagen na lokale XRT (kleine poort, inclusief craniale bestraling);
  • Ten minste 90 dagen moeten zijn verstreken na eerdere TBI, of als > 50% bestraling van het bekken;
  • Er moeten ten minste 180 dagen zijn verstreken na eerdere craniospinale XRT;
  • Bij andere substantiële BM-straling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken;
  • Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken sinds de laatste MIBG- of andere radionuclidentherapie.
• Biologische therapie met kleine moleculen: ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel met kleine moleculen. Voor middelen met bekende bijwerkingen die langer dan 7 dagen optreden, moet deze duur worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden. Indien een verlenging van de duur vereist is, moet dit worden besproken met en goedgekeurd door de algehele PI.
• Monoklonaal antilichaam: er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken na de laatste dosis therapeutisch monoklonaal antilichaam.
• Myeloïde groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na kortwerkende groeifactor.
• Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie en stamcelboost: Patiënten moeten ten minste 60 dagen verwijderd zijn van dag 0 van een autologe stamceltransplantatie of autologe stamcelboost.
• Cellulaire therapieën (inclusief CAR-T-cellen) en andere niet-cellulaire, niet-antilichaam-immunotherapieën (bijv. vaccins): er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na de laatste dosis.
• Grote operatie: Ten minste 2 weken na een eerdere grote chirurgische ingreep. Opmerking: Grote chirurgische ingrepen worden beschouwd als alle chirurgische ingrepen behalve de volgende: Biopsie; centrale lijn plaatsing/verwijdering; beenmergaspiraat/biopsie; lumbaalpunctie; tandheelkundige procedures; plaatsing van gastrostomiesondes; en plaatsing/revisie van de VP-shunt.
• BET-remmers: Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld met een BET-remmer, behalve patiënten met CZS-tumoren of CZS-metastasen die eerder zijn behandeld in arm 1 van het onderzoek en die de protocoltherapie hebben stopgezet vanwege ziekteprogressie en niet vanwege toxiciteit. Dergelijke patiënten kunnen deelnemen aan arm 2 van de studie.
• Deelnemers moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd.
• Beenmergfunctie

• Voor patiënten zonder gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid per ziekte:

  • Hemoglobine > 8 g/dL (kan worden getransfundeerd)
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000 /uL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000 /uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.

• Voor patiënten met gedocumenteerde beenmergbetrokkenheid per ziekte:

  • Hemoglobine > 8 g/dL (kan worden getransfundeerd)
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 750 /uL
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000 /uL en transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van een bloedplaatjestransfusie gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan CBC die geschiktheid documenteert.

• Leverfunctie:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal voor leeftijd (patiënten met bekende ziekte van Gilbert kunnen worden overwogen na overleg met de algehele PI en als direct bilirubine op of onder de bovengrens van normaal voor leeftijd is)
  • ALAT (SGPT) ≤ 3 x bovengrens van normaal (135 E/L) Voor het doel van deze studie is de ULN voor ALAT 45 E/L
  • Serumalbumine > 2 g/dL

• Adequate pancreasfunctie:

  --Lipase < bovengrens van normaal

• Adequate GI-functie:

  --Diarree < graad 1 door CTCAE versie 5

• Stollingsfactoren:

  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) < 1,5
  • Partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 maal de bovengrens van normaal
• Voor patiënten bij wie laboratoria via gehepariniseerde katheters worden getrokken, is het belangrijk om heparine-geabsorbeerde waarden op te vragen.

• Adequate hartfunctie:

  --QTc < 480 msec

• Nierfunctie:

  • Een serumcreatinine binnen protocollimieten op basis van leeftijd/geslacht.

OF

• Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden die hoger zijn dan de bovengenoemde maximaal toegestane waarden voor leeftijd/geslacht.
• Kan intacte capsules (BMS-986158) of tabletten (BMS-986378, ook bekend als CC-90010) doorslikken.
• Patiënt (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) is in staat om geïnformeerde toestemming te geven en is bereid geïnformeerde toestemming te geven, met behulp van een institutioneel goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om tijdens hun deelname adequate anticonceptie te gebruiken volgens de richtlijnen in Bijlage H.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere transplantatie van vaste organen of allogene stamcellen.

• Patiënten met primaire of gemetastaseerde CZS-tumoren komen niet in aanmerking voor arm 1, behalve:

  --Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-gemetastaseerde ziekte die is gereseceerd en/of bestraald zonder bewijs van actieve CZS-ziekte gedurende 3 maanden voorafgaand aan inschrijving; OPMERKING: patiënten met primaire CZS-tumoren of solide tumoren met actieve CZS-metastasen komen in aanmerking voor arm 2.

• Patiënten die een van de volgende verboden voedingsmiddelen en medicijnen krijgen:

  • Agenten vermeld in bijlage B binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving
  • Grapefruit of Sevilla-sinaasappels en/of hun sappen binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving
  • Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, orale anticoagulantia en therapeutische heparines (ongefractioneerde of laagmoleculaire heparine) op het moment van inschrijving. Opmerking: Het gebruik van heparine om de doorgankelijkheid van een centrale of perifere katheter te behouden, is toegestaan
  • Andere opsporingsmiddelen die worden toegediend onder een IND.
• Zwangere deelnemers zullen niet deelnemen aan dit onderzoek, aangezien de effecten van BMS-986158 en BMS-986378 (CC-90010) op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering een gedocumenteerd negatief zwangerschapsonderzoek ondergaan.
• Moeders die borstvoeding geven komen niet in aanmerking, omdat er een onbekend risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met BMS-986158 of BMS-986378 (CC-90010).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BMS-986158 of BMS-986378 (CC-90010).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv, hepatitis B en/of hepatitis C (testen zijn niet vereist als onderdeel van de screening).
• Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die de absorptie van BMS-986158 of BMS-986378 (CC-90010) kunnen verstoren, zoals darmobstructie of inflammatoire darmaandoening.
• Voor Arm 1: Patiënten met lichaamsoppervlak < 0,3 m2 voor alle dosisniveaus behalve dosisniveau -2 of -2i waarvoor patiënten met lichaamsoppervlak < 0,71 m2 worden uitgesloten vanwege beperkingen op het gebied van dosisafronding.
• Voor Arm 2: Patiënten met BSA < 0,65 m2.