Untersuchung der Bromodomänen (BRD)- und Extra-Terminal-Domänen (BET)-Inhibitoren BMS-986158 und BMS-986378 bei pädiatrischem Krebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≤ 21 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung. Beachten Sie die Anforderung in Abschnitt 3.1.6 dass alle Patienten in der Lage sein müssen, intakte Kapseln zu schlucken.
• Karnofsky Performance Status ≥ 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre oder Lansky ≥ 50 % für Patienten < 16 Jahre (siehe Anhang A)

• Diagnosepflicht

  • Die Teilnehmer müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben (siehe Abschnitt 11).
  • Muss eine Krankheit haben, die rezidiviert oder refraktär ist und für die es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
  • Für Arm 1, Kohorte 1A, müssen die Teilnehmer histologisch bestätigte primäre solide Nicht-ZNS-Tumoren oder Lymphome haben, basierend auf Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression. Patienten ohne Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression und mit Gewebe, das nur von der Erstdiagnose verfügbar ist, können nach Rücksprache mit dem gesamten primären Prüfarzt dennoch berücksichtigt werden.
  • Für Arm 1, Kohorte 1B müssen die Teilnehmer histologisch bestätigte solide Tumore oder Lymphome haben, die auf einer Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression basieren, sowie eine Dokumentation eines der folgenden bestätigten molekularen Tumormerkmale, die in einem Labor erhalten wurden, das für die Rückgabe von Ergebnissen für klinische Zwecke zertifiziert ist. Patienten ohne Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression und mit Gewebe, das nur von der Erstdiagnose verfügbar ist, können nach Rücksprache mit dem gesamten primären Prüfarzt dennoch berücksichtigt werden.
  • MYCN-Verstärkung oder hoher Kopienzahlgewinn
  • MYC-Verstärkung oder hoher Kopienzahlgewinn
  • Translokation mit MYC oder MYCN
  • Translokation mit BRD4 oder BRD3
  • BRD4-Amplifikation oder hoher Kopienzahlgewinn
  • Histologische Diagnose eines NUT-Mittellinienkarzinoms
  • Für Arm 2, Kohorte 2A, müssen die Teilnehmer histologisch bestätigte primäre ZNS-p-Tumoren oder unbehandelte ZNS-Metastasen haben, basierend auf Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression. Patienten ohne Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression und mit Gewebe, das nur von der Erstdiagnose verfügbar ist, können nach Rücksprache mit dem gesamten primären Prüfarzt dennoch berücksichtigt werden.
  • Für Arm 2, Kohorte 2B, müssen die Teilnehmer histologisch bestätigte primäre ZNS-p-Tumoren oder unbehandelte ZNS-Metastasen basierend auf einer Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression sowie eine Dokumentation eines der folgenden bestätigten molekularen Tumormerkmale haben, die in einem Labor erhalten wurden, das für die Rückgabe von Ergebnissen zertifiziert ist für klinische Zwecke. Patienten ohne Biopsie oder Operation bei Rückfall/Progression und mit Gewebe, das nur von der Erstdiagnose verfügbar ist, können nach Rücksprache mit dem gesamten primären Prüfarzt dennoch berücksichtigt werden.
  • MYCN-Verstärkung oder hoher Kopienzahlgewinn
  • MYC-Verstärkung oder hoher Kopienzahlgewinn
  • Translokation mit MYC oder MYCN
  • Translokation mit BRD4 oder BRD3
  • BRD4-Amplifikation oder hoher Kopienzahlgewinn
  • Histologische Diagnose eines NUT-Mittellinienkarzinoms
• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben, mit Ausnahme der Organfunktion, wie in Abschnitt 3.1.5 angegeben. Patienten müssen vor der Aufnahme die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:
• Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).

• Strahlentherapie:

  • Mindestens 14 Tage nach lokaler XRT (kleiner Port, einschließlich Schädelbestrahlung);
  • Mindestens 90 Tage müssen nach vorherigem SHT verstrichen sein oder wenn >50 % Bestrahlung des Beckens;
  • Nach vorheriger kraniospinaler XRT müssen mindestens 180 Tage vergangen sein;
  • Mindestens 42 Tage müssen verstrichen sein, wenn andere erhebliche KM-Strahlung;
  • Seit der letzten MIBG oder anderen Radionuklidtherapie müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
• Therapie mit niedermolekularen Biologika: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines niedermolekularen Biologikums. Bei Wirkstoffen mit bekannten Nebenwirkungen, die länger als 7 Tage auftreten, muss diese Dauer über die Zeit hinaus verlängert werden, in der das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Wenn eine längere Dauer erforderlich ist, muss dies mit dem Gesamt-PI besprochen und von diesem genehmigt werden.
• Monoklonaler Antikörper: Seit der letzten Dosis des therapeutischen monoklonalen Antikörpers müssen mindestens 28 Tage vergangen sein.
• Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor.
• Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation und Stammzellauffrischung: Die Patienten müssen mindestens 60 Tage ab Tag 0 einer autologen Stammzelltransplantation oder einer autologen Stammzellauffrischung ausgesetzt sein.
• Zelltherapien (einschließlich CAR-T-Zellen) und andere nicht-zelluläre Immuntherapien ohne Antikörper (z. B. Impfstoffe): Nach der letzten Dosis müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
• Größere Operation: Mindestens 2 Wochen nach vorherigem größeren chirurgischen Eingriff. Hinweis: Als größerer chirurgischer Eingriff gelten alle chirurgischen Eingriffe mit Ausnahme der folgenden: Biopsie; Platzierung/Entfernung der Mittellinie; Knochenmarkpunktion/-biopsie; Lumbalpunktion; Zahnbehandlungen; Platzierung einer Gastrostomiesonde; und Platzierung/Revision des VP-Shunts.
• BET-Hemmer: Die Patienten dürfen zuvor nicht mit einem BET-Hemmer behandelt worden sein, mit Ausnahme von Patienten mit ZNS-Tumoren oder ZNS-Metastasen, die zuvor in Arm 1 der Studie behandelt wurden und die die Protokolltherapie aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung und nicht aufgrund der Toxizität abbrachen. Diese Patienten können an Arm 2 der Studie teilnehmen.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert.
• Funktion des Knochenmarks

• Für Patienten ohne dokumentierte Beteiligung des Knochenmarks durch Krankheit:

  • Hämoglobin > 8 g/dl (kann transfundiert werden)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 /uL
  • Thrombozyten ≥ 100.000 /uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 5 Tage vor CBC, der die Eignung dokumentiert.

• Für Patienten mit dokumentierter Beteiligung des Knochenmarks durch Krankheit:

  • Hämoglobin > 8 g/dl (kann transfundiert werden)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 750 /uL
  • Thrombozyten ≥ 75.000 /uL und transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusion für mindestens 5 Tage vor dem CBC, der die Eignung dokumentiert.

• Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Altersobergrenze (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können nach Rücksprache mit dem Gesamt-PI in Betracht gezogen werden und wenn das direkte Bilirubin an oder unter der Altersobergrenze liegt)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (135 U/l) Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT 45 U/l
  • Serumalbumin > 2 g/dl

• Ausreichende Pankreasfunktion:

  --Lipase < Obergrenze des Normalen

• Angemessene GI-Funktion:

  - Durchfall < Grad 1 nach CTCAE Version 5

• Gerinnungsfaktoren:

  • International normalisiertes Verhältnis (INR) < 1,5
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Bei Patienten, denen das Labor über heparinisierte Katheter entnommen wird, ist es wichtig, Werte der Heparinabsorption anzufordern.

• Ausreichende Herzfunktion:

  --QTc < 480 ms

• Nierenfunktion:

  • Ein Serum-Kreatinin innerhalb der Protokollgrenzen basierend auf Alter/Geschlecht.

ODER

• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln, die über den oben genannten Höchstwerten für Alter/Geschlecht liegen.
• Kann intakte Kapseln (BMS-986158) oder Tabletten (BMS-986378, auch bekannt als CC-90010) schlucken.
• Der Patient (oder ein Elternteil oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter, falls minderjährig) ist in der Lage zu verstehen und willens, eine informierte Einwilligung zu erteilen, indem er ein institutionell genehmigtes Verfahren der informierten Einwilligung anwendet.
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen zustimmen, während ihrer gesamten Teilnahme angemessene Verhütungsmethoden gemäß den Anweisungen in Anhang H anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen.

• Patienten mit primären oder metastasierten ZNS-Tumoren sind nicht für Arm 1 geeignet, außer:

  --Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen, die reseziert und/oder bestrahlt wurden, ohne Anzeichen einer aktiven ZNS-Erkrankung für 3 Monate vor der Einschreibung; HINWEIS: Patienten mit primären ZNS-Tumoren oder soliden Tumoren mit aktiven ZNS-Metastasen sind für Arm 2 geeignet.

• Patienten, die eines der folgenden verbotenen Lebensmittel und Medikamente erhalten:

  • Agenten, die in Anhang B aufgeführt sind, innerhalb von 7 Tagen vor der Anmeldung
  • Grapefruit oder Sevilla-Orangen und/oder deren Säfte innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung
  • Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, orale Antikoagulanzien und therapeutische Heparine (unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin) zum Zeitpunkt der Registrierung. Hinweis: Die Verwendung von Heparin zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit eines zentralen oder peripheren Katheters ist erlaubt
  • Andere Prüfsubstanzen, die im Rahmen einer IND verabreicht werden.
• Schwangere Teilnehmerinnen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da die Auswirkungen von BMS-986158 und BMS-986378 (CC-90010) auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest haben.
• Stillende Mütter sind nicht teilnahmeberechtigt, da ein unbekanntes Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit BMS-986158 oder BMS-986378 (CC-90010) besteht.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BMS-986158 oder BMS-986378 (CC-90010) zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder unkontrollierte Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B und/oder Hepatitis C (kein Test als Teil des Screenings erforderlich).
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen oder -Störungen, die die Aufnahme von BMS-986158 oder BMS-986378 (CC-90010) beeinträchtigen könnten, wie z. B. Darmverschluss oder entzündliche Darmerkrankungen.
• Für Arm 1: Patienten mit BSA < 0,3 m2 für alle Dosisstufen außer Dosisstufe -2 oder -2i, für die Patienten mit BSA < 0,71 m2 aufgrund von Dosisrundungseinschränkungen ausgeschlossen werden.
• Für Arm 2: Patienten mit BSA < 0,65 m2.