Undersøgelse af bromodomain (BRD) og ekstra-terminale domæne (BET) hæmmere BMS-986158 og BMS-986378 i pædiatrisk cancer

Inklusionskriterier:

• Alder ≤ 21 år på tidspunktet for tilmelding. Bemærk kravet i afsnit 3.1.6 at alle patienter skal kunne sluge intakte kapsler.
• Karnofsky præstationsstatus ≥ 50 % for patienter ≥ 16 år eller Lansky ≥ 50 % for patienter < 16 år (se appendiks A)

• Diagnosekrav

  • Deltagerne skal have evaluerbar eller målbar sygdom (se afsnit 11).
  • Skal have en sygdom, der er recidiverende eller refraktær, og for hvilken standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive.
  • For arm 1, kohorte 1A skal deltagerne have histologisk bekræftede ikke-CNS primære solide tumorer eller lymfom baseret på biopsi eller operation ved tilbagefald/progression. Patienter uden biopsi eller operation ved tilbagefald/progression og med væv, der kun er tilgængeligt fra den indledende diagnose, kan stadig overvejes efter drøftelse med den overordnede primære investigator.
  • For arm 1, kohorte 1B, skal deltagerne have histologisk bekræftede solide tumorer eller lymfom baseret på biopsi eller operation ved tilbagefald/progression samt dokumentation for et af følgende bekræftede tumormolekylære træk opnået i et laboratorium, der er certificeret til at returnere resultater til kliniske formål. Patienter uden biopsi eller operation ved tilbagefald/progression og med væv, der kun er tilgængeligt fra den indledende diagnose, kan stadig overvejes efter drøftelse med den overordnede primære investigator.
  • MYCN-forstærkning eller forstærkning af højt kopiantal
  • MYC-forstærkning eller forstærkning af højt kopiantal
  • Translokation, der involverer MYC eller MYCN
  • Translokation, der involverer BRD4 eller BRD3
  • BRD4-forstærkning eller forstærkning af højt kopiantal
  • Histologisk diagnose af NUT-midtlinjekarcinom
  • For arm 2, kohorte 2A skal deltagerne have histologisk bekræftede primære CNS p-tumorer eller ubehandlede CNS-metastaser baseret på biopsi eller operation ved tilbagefald/progression. Patienter uden biopsi eller operation ved tilbagefald/progression og med væv, der kun er tilgængeligt fra den indledende diagnose, kan stadig overvejes efter drøftelse med den overordnede primære investigator.
  • For arm 2, kohorte 2B skal deltagerne have histologisk bekræftede primære CNS p-tumorer eller ubehandlede CNS-metastaser baseret på biopsi eller kirurgi ved tilbagefald/progression samt dokumentation for et af følgende bekræftede tumormolekylære træk opnået i et laboratorium, der er certificeret til at returnere resultater til kliniske formål. Patienter uden biopsi eller operation ved tilbagefald/progression og med væv, der kun er tilgængeligt fra den indledende diagnose, kan stadig overvejes efter drøftelse med den overordnede primære investigator.
  • MYCN-forstærkning eller forstærkning af højt kopiantal
  • MYC-forstærkning eller forstærkning af højt kopiantal
  • Translokation, der involverer MYC eller MYCN
  • Translokation, der involverer BRD4 eller BRD3
  • BRD4-forstærkning eller forstærkning af højt kopiantal
  • Histologisk diagnose af NUT-midtlinjekarcinom
• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling undtagen organfunktion som anført i afsnit 3.1.5. Patienter skal overholde følgende minimumsudvaskningsperioder før tilmelding:
• Myelosuppressiv kemoterapi: Mindst 21 dage efter den sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage for nitrosourea eller mitomycin C).

• Strålebehandling:

  • Mindst 14 dage efter lokal XRT (lille port, inklusive kraniel stråling);
  • Der skal være gået mindst 90 dage efter tidligere TBI, eller hvis >50 % stråling af bækkenet;
  • Der skal være gået mindst 180 dage efter forudgående kraniospinal XRT;
  • Der skal være gået mindst 42 dage, hvis anden væsentlig BM-stråling;
  • Der skal være gået mindst 42 dage siden sidste MIBG eller anden radionuklidbehandling.
• Biologisk behandling med små molekyler: Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et lille molekyle biologisk middel. For midler med kendte uønskede hændelser, der forekommer ud over 7 dage, skal denne varighed forlænges ud over det tidspunkt, hvor uønskede hændelser vides at forekomme. Hvis forlænget varighed er påkrævet, skal dette drøftes med og godkendes af den samlede PI.
• Monoklonalt antistof: Der skal være gået mindst 28 dage efter den sidste dosis terapeutisk monoklonalt antistof.
• Myeloid vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor.
• Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation og stamcelleboost: Patienter skal være mindst 60 dage fra dag 0 af en autolog stamcelletransplantation eller autolog stamcelleboost.
• Cellulære terapier (herunder CAR-T-celler) og andre ikke-cellulære, ikke-antistofimmunterapier (f.eks. vacciner): Der skal være gået mindst 42 dage efter sidste dosis.
• Større kirurgi: Mindst 2 uger fra tidligere større kirurgisk indgreb. Bemærk: Større kirurgiske indgreb vil blive betragtet som alle kirurgiske indgreb bortset fra følgende: Biopsi; central linje placering/fjernelse; knoglemarvsaspirat/biopsi; lumbal punktering; tandbehandlinger; placering af gastrostomirør; og VP-shuntplacering/revision.
• BET-hæmmere: Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med en BET-hæmmer, undtagen patienter med CNS-tumorer eller CNS-metastaser tidligere behandlet på arm 1 af forsøget, som afbrød protokolbehandling på grund af sygdomsprogression og ikke på grund af toksicitet. Sådanne patienter kan deltage i forsøgets arm 2.
• Deltagerne skal have normal organfunktion som defineret nedenfor.
• Knoglemarvsfunktion

• For patienter uden dokumenteret knoglemarvsinvolvering ved sygdom:

  • Hæmoglobin > 8 g/dL (kan transfunderes)
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000 /uL
  • Blodplader ≥ 100.000 /uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 5 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.

• For patienter med dokumenteret knoglemarvsinvolvering ved sygdom:

  • Hæmoglobin > 8 g/dL (kan transfunderes)
  • Absolut neutrofiltal ≥ 750 /uL
  • Blodplader ≥ 75.000/uL og transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget en blodpladetransfusion i mindst 5 dage før CBC, der dokumenterer berettigelse.

• Leverfunktion:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal for alder (patienter med kendt Gilberts kan overvejes efter drøftelse med overordnet PI, og hvis direkte bilirubin er på eller under den øvre grænse for normal for alder)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x øvre normalgrænse (135 U/L) Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT 45 U/L
  • Serumalbumin > 2 g/dL

• Tilstrækkelig bugspytkirtelfunktion:

  --Lipase < øvre normalgrænse

• Tilstrækkelig GI-funktion:

  --Diarré < grad 1 af CTCAE version 5

• Koagulationsfaktorer:

  • International Normalized Ratio (INR) < 1,5
  • Partiel tromboplastintid (PTT) < 1,5 gange øvre normalgrænse
• For patienter, der får laboratorier tegnet via hepariniserede katetre, er det vigtigt at anmode om heparinabsorberede værdier.

• Tilstrækkelig hjertefunktion:

  --QTc < 480 msek

• Nyrefunktion:

  • Et serumkreatinin inden for protokolgrænser baseret på alder/køn.

ELLER

• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer, der er højere end ovenstående maksimalt tilladte alders-/kønsværdier.
• I stand til at sluge intakte kapsler (BMS-986158) eller tabletter (BMS-986378, også kendt som CC-90010).
• Patient (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) er i stand til at forstå og villig til at give informeret samtykke ved at bruge en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke.
• Deltagere i den fødedygtige eller fødende potentiale skal acceptere at bruge passende prævention under hele deres deltagelse i henhold til vejledningen i bilag H.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående transplantation af faste organer eller allogene stamceller.

• Patienter med primære eller metastatiske CNS-tumorer er ikke kvalificerede til arm 1, undtagen:

  --Patienter med en historie med CNS-metastatisk sygdom, der er blevet resekeret og/eller bestrålet uden tegn på aktiv CNS-sygdom i 3 måneder forud for indskrivning; BEMÆRK: Patienter med primære CNS-tumorer eller solide tumorer med aktive CNS-metastaser vil være kvalificerede til Arm 2.

• Patienter, der modtager nogen af ​​følgende forbudte fødevarer og medicin:

  • Agenter anført i bilag B senest 7 dage før tilmelding
  • Grapefrugt eller Sevilla-appelsiner og/eller deres juice inden for 7 dage før tilmelding
  • Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, orale antikoagulantia og terapeutiske hepariner (ufraktioneret eller lavmolekylært heparin) på tidspunktet for tilmelding. Bemærk: Det er tilladt at bruge heparin til at bevare et centralt eller perifert kateter
  • Andre undersøgelsesmidler, der administreres under en IND.
• Gravide deltagere vil ikke deltage i denne undersøgelse, da virkningerne af BMS-986158 og BMS-986378 (CC-90010) på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en dokumenteret negativ graviditetsundersøgelse inden for 24 timer før dosering.
• Ammende mødre er ikke berettigede, fordi der er en ukendt risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010).
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Patienter med en kendt anamnese med HIV, hepatitis B og/eller hepatitis C (test ikke påkrævet som en del af screeningen).
• Patienter med gastrointestinal sygdom eller lidelse, der kan forstyrre absorptionen af ​​BMS-986158 eller BMS-986378 (CC-90010), såsom tarmobstruktion eller inflammatorisk tarmsygdom.
• For arm 1: Patienter med BSA < 0,3 m2 for alle dosisniveauer undtagen dosisniveau -2 eller -2i, for hvilke patienter med BSA < 0,71 m2 vil blive udelukket på grund af dosisafrundingsbegrænsninger.
• For arm 2: Patienter med BSA < 0,65 m2.