溴结构域 (BRD) 和末端结构域 (BET) 抑制剂 BMS-986158 和 BMS-986378 在儿科癌症中的研究

纳入标准：

• 入学时年龄≤ 21 岁。 请注意第 3.1.6 节中的要求 所有患者都必须能够吞服完整的胶囊。
• ≥16 岁患者的 Karnofsky 体能状态≥ 50% 或 <16 岁患者的 Lansky ≥ 50%（见附录 A）

• 诊断要求

  • 参与者必须患有可评估或可测量的疾病（参见第 11 节）。
  • 必须患有复发或难治性且标准治疗措施不存在或不再有效的疾病。
  • 对于第 1 组，第 1A 组，参与者必须在复发/进展时根据活组织检查或手术进行组织学确认的非 CNS 原发性实体瘤或淋巴瘤。在与总体主要研究者讨论后，仍可考虑在复发/进展时未进行活检或手术且组织仅可从初步诊断获得的患者。
  • 对于第 1 组，第 1B 组，参与者必须在复发/进展时根据活组织检查或手术进行组织学确认的实体瘤或淋巴瘤，以及在经认证可返回临床目的的结果的实验​​室中获得的以下确认肿瘤分子特征之一的文件。 在与总体主要研究者讨论后，仍可考虑在复发/进展时未进行活检或手术且组织仅可从初步诊断获得的患者。
  • MYCN 扩增或高拷贝数增益
  • MYC 扩增或高拷贝数增加
  • 涉及 MYC 或 MYCN 的易位
  • 涉及 BRD4 或 BRD3 的易位
  • BRD4 扩增或高拷贝数增益
  • NUT中线癌的组织学诊断
  • 对于第 2 组，队列 2A，参与者必须有组织学证实的原发性 CNS p 肿瘤或根据复发/进展时的活检或手术进行的未经治疗的 CNS 转移。在与总体主要研究者讨论后，仍可考虑在复发/进展时未进行活检或手术且组织仅可从初步诊断获得的患者。
  • 对于第 2 组，第 2B 组，参与者必须具有组织学证实的原发性 CNS p 肿瘤或未经治疗的 CNS 转移（根据复发/进展时的活组织检查或手术）以及在经认证可返回结果的实验​​室中获得的以下证实的肿瘤分子特征之一的文件用于临床目的。 在与总体主要研究者讨论后，仍可考虑在复发/进展时未进行活检或手术且组织仅可从初步诊断获得的患者。
  • MYCN 扩增或高拷贝数增益
  • MYC 扩增或高拷贝数增加
  • 涉及 MYC 或 MYCN 的易位
  • 涉及 BRD4 或 BRD3 的易位
  • BRD4 扩增或高拷贝数增益
  • NUT中线癌的组织学诊断
• 除第 3.1.5 节所述的器官功能外，患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复。 患者必须在入组前满足以下最短清除期：
• 骨髓抑制化疗：最后一次骨髓抑制化疗后至少 21 天（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 42 天）。

• 放疗：

  • 局部 XRT 后至少 14 天（小端口，包括头颅辐射）；
  • 之前的 TBI 之后必须至少过去 90 天，或者如果 >50% 的骨盆辐射；
  • 在先前的颅脊髓 XRT 之后必须至少经过 180 天；
  • 如果有其他实质性 BM 辐射，则必须至少经过 42 天；
  • 自上次 MIBG 或其他放射性核素治疗以来必须至少过去 42 天。
• 小分子生物疗法：最后一次小分子生物制剂给药后至少 7 天。 对于已知不良事件发生超过 7 天的药物，此持续时间必须延长到已知不良事件发生的时间之外。 如果需要延长持续时间，则必须与整个 PI 讨论并批准。
• 单克隆抗体：在最后一剂治疗性单克隆抗体后必须至少经过 28 天。
• 骨髓生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子后 7 天。
• 自体造血干细胞移植和干细胞增强：患者必须在自体干细胞移植或自体干细胞增强的第 0 天起至少 60 天。
• 细胞疗法（包括 CAR-T 细胞）和其他非细胞、非抗体免疫疗法（例如疫苗）：最后一次给药后必须至少经过 42 天。
• 大手术：距离之前的大手术至少 2 周。 注意：主要外科手术将被视为除以下以外的所有外科手术：活组织检查；中心线放置/移除；骨髓抽吸/活检；腰椎穿刺；牙科手术；胃造口管放置；和副总裁分流安置/修订。
• BET 抑制剂：患者之前不得接受过 BET 抑制剂治疗，但先前在试验第 1 组接受过治疗的 CNS 肿瘤或 CNS 转移患者因疾病进展而非毒性而停止方案治疗的患者除外。 这些患者可以参加试验的第 2 组。
• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能。
• 骨髓功能

• 对于无疾病骨髓受累记录的患者：

  • 血红蛋白 > 8 g/dL（可能被输血）
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000 /uL
  • 血小板 ≥ 100,000 /uL 且不依赖输血，定义为在 CBC 记录资格之前至少 5 天未接受血小板输注。

• 对于有疾病记录的骨髓受累的患者：

  • 血红蛋白 > 8 g/dL（可能被输血）
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 750 /uL
  • 血小板 ≥ 75,000 /uL 且不依赖输血，定义为在 CBC 记录资格之前至少 5 天未接受血小板输注。

• 肝功能：

  • 总胆红素 ≤ 1.5 x 年龄正常上限（如果直接胆红素等于或低于年龄正常上限，则在与总体 PI 讨论后可考虑患有已知吉尔伯特病的患者）
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x 正常上限 (135 U/L) 就本研究而言，ALT 的 ULN 为 45 U/L
  • 血清白蛋白 > 2 g/dL

• 足够的胰腺功能：

  --脂肪酶 < 正常上限

• 足够的 GI 功能：

  --CTCAE 第 5 版的腹泻 < 1 级

• 凝血因子：

  • 国际标准化比值 (INR) < 1.5
  • 部分凝血活酶时间 (PTT) < 正常上限的 1.5 倍
• 对于通过肝素化导管进行实验室检查的患者，重要的是要求肝素吸收值。

• 足够的心脏功能：

  --QTc < 480 毫秒

• 肾功能：

  • 基于年龄/性别的协议限制内的血清肌酐。

要么

• 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于上述年龄/性别最大允许值的参与者。
• 能够吞服完整的胶囊 (BMS-986158) 或片剂 (BMS-986378，也称为 CC-90010)。
• 患者（或父母或合法授权代表，如果未成年人）能够理解并愿意使用机构批准的知情同意程序提供知情同意。
• 生育或育儿潜力的参与者必须同意按照附录 H 中的指导在整个参与过程中使用适当的避孕措施。

排除标准：

• 先前的实体器官或同种异体干细胞移植。

• 患有原发性或转移性 CNS 肿瘤的患者不符合第 1 组的资格，除了：

  --有中枢神经系统转移病史且已切除和/或放疗且在入组前 3 个月没有活动性中枢神经系统疾病证据的患者；注意：患有原发性 CNS 肿瘤或具有活动性 CNS 转移的实体瘤的患者将有资格参加第 2 组。

• 接受以下任何违禁食品和药物的患者：

  • 入组前 7 天内附录 B 中列出的代理人
  • 入学前 7 天内的葡萄柚或塞维利亚橙子和/或其果汁
  • 入组时使用非甾体抗炎药、口服抗凝剂和治疗性肝素（普通肝素或低分子肝素）。 注意：允许使用肝素维持中心或外周导管的通畅
  • 根据 IND 管理的其他研究药物。
• 鉴于 BMS-986158 和 BMS-986378 (CC-90010) 对发育中的人类胎儿的影响未知，怀孕的参与者将不会参加本研究。 有生育潜力的女性参与者必须在给药前 24 小时内进行有记录的阴性妊娠检查。
• 母乳喂养的母亲不符合条件，因为继发于使用 BMS-986158 或 BMS-986378 (CC-90010) 治疗母亲的哺乳婴儿发生不良事件的风险未知。
• 归因于与 BMS-986158 或 BMS-986378 (CC-90010) 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或不受控制的感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
• 已知有 HIV、乙型肝炎和/或丙型肝炎病史的患者（不需要将检测作为筛查的一部分）。
• 患有可能干扰 BMS-986158 或 BMS-986378 (CC-90010) 吸收的胃肠道疾病或病症的患者，例如肠梗阻或炎症性肠病。
• 对于第 1 组：BSA < 0.3 m2 的所有剂量水平的患者，但剂量水平 -2 或 -2i 除外，由于剂量舍入限制，BSA < 0.71 m2 的患者将被排除。
• 对于第 2 组：BSA < 0.65 m2 的患者。