Studio degli inibitori del bromodominio (BRD) e del dominio extra-terminale (BET) BMS-986158 e BMS-986378 nel cancro pediatrico

Criterio di inclusione:

• Età ≤ 21 anni al momento dell'iscrizione. Si noti il ​​requisito nella sezione 3.1.6 che tutti i pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intatte.
• Karnofsky performance status ≥ 50% per pazienti di età ≥16 anni o Lansky ≥ 50% per pazienti di età <16 anni (vedere Appendice A)

• Requisito diagnostico

  • I partecipanti devono avere una malattia valutabile o misurabile (vedere Sezione 11).
  • Deve avere una malattia recidivante o refrattaria e per la quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci.
  • Per il braccio 1, coorte 1A, i partecipanti devono avere tumori solidi primari non-SNC confermati istologicamente o linfomi basati su biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione. I pazienti senza biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione e con tessuto disponibile solo dalla diagnosi iniziale possono ancora essere presi in considerazione dopo la discussione con l'investigatore primario generale.
  • Per il braccio 1, coorte 1B, i partecipanti devono avere tumori solidi o linfomi confermati istologicamente sulla base di biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione, nonché documentazione di una delle seguenti caratteristiche molecolari tumorali confermate ottenute in un laboratorio certificato per restituire i risultati per scopi clinici. I pazienti senza biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione e con tessuto disponibile solo dalla diagnosi iniziale possono ancora essere presi in considerazione dopo la discussione con l'investigatore primario generale.
  • Amplificazione MYCN o aumento del numero di copie elevato
  • Amplificazione MYC o aumento del numero di copie elevato
  • Traslocazione che coinvolge MYC o MYCN
  • Traslocazione che coinvolge BRD4 o BRD3
  • Amplificazione BRD4 o guadagno ad alto numero di copie
  • Diagnosi istologica del carcinoma della linea mediana NUT
  • Per il braccio 2, coorte 2A, i partecipanti devono avere tumori primitivi del SNC p confermati istologicamente o metastasi del SNC non trattate basate su biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione. I pazienti senza biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione e con tessuto disponibile solo dalla diagnosi iniziale possono ancora essere presi in considerazione dopo la discussione con l'investigatore primario generale.
  • Per il braccio 2, coorte 2B, i partecipanti devono avere tumori primitivi del SNC p confermati istologicamente o metastasi del SNC non trattate sulla base di biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione, nonché documentazione di una delle seguenti caratteristiche molecolari tumorali confermate ottenute in un laboratorio certificato per restituire i risultati per scopi clinici. I pazienti senza biopsia o intervento chirurgico alla recidiva/progressione e con tessuto disponibile solo dalla diagnosi iniziale possono ancora essere presi in considerazione dopo la discussione con l'investigatore primario generale.
  • Amplificazione MYCN o aumento del numero di copie elevato
  • Amplificazione MYC o aumento del numero di copie elevato
  • Traslocazione che coinvolge MYC o MYCN
  • Traslocazione che coinvolge BRD4 o BRD3
  • Amplificazione BRD4 o guadagno ad alto numero di copie
  • Diagnosi istologica del carcinoma della linea mediana NUT
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali, ad eccezione della funzionalità degli organi, come indicato nella Sezione 3.1.5. I pazienti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima dell'arruolamento:
• Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni per nitrosourea o mitomicina C).

• Radioterapia:

  • Almeno 14 giorni dopo XRT locale (piccolo porto, inclusa la radiazione cranica);
  • Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dopo un precedente trauma cranico, o se >50% di irradiazione del bacino;
  • Devono essere trascorsi almeno 180 giorni dopo una precedente XRT craniospinale;
  • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni se altre radiazioni BM sostanziali;
  • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'ultima terapia con MIBG o altra terapia con radionuclidi.
• Terapia biologica a piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico a piccole molecole. Per gli agenti con eventi avversi noti che si verificano oltre i 7 giorni, questa durata deve essere estesa oltre il tempo in cui è noto che si verificano eventi avversi. Se è richiesta una durata estesa, questa deve essere discussa e approvata dal PI generale.
• Anticorpo monoclonale: devono essere trascorsi almeno 28 giorni dall'ultima dose di anticorpo monoclonale terapeutico.
• Fattori di crescita mieloidi: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione rapida.
• Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche e boost di cellule staminali: i pazienti devono essere almeno 60 giorni dal giorno 0 di un trapianto di cellule staminali autologhe o di un boost di cellule staminali autologhe.
• Terapie cellulari (comprese le cellule CAR-T) e altre immunoterapie non cellulari e non anticorpali (ad es. vaccini): devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'ultima dose.
• Chirurgia maggiore: almeno 2 settimane dalla precedente procedura di chirurgia maggiore. Nota: le procedure chirurgiche maggiori saranno considerate tutte le procedure chirurgiche a parte le seguenti: biopsia; posizionamento/rimozione della linea centrale; aspirato/biopsia del midollo osseo; puntura lombare; procedure dentistiche; posizionamento del tubo gastrostomico; e posizionamento/revisione dello shunt VP.
• Inibitori BET: i pazienti non devono aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore BET, ad eccezione dei pazienti con tumori del SNC o metastasi del SNC precedentemente trattati nel braccio 1 dello studio che hanno interrotto la terapia del protocollo a causa della progressione della malattia e non a causa della tossicità. Tali pazienti possono partecipare al Braccio 2 dello studio.
• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito.
• Funzione del midollo osseo

• Per i pazienti senza compromissione documentata del midollo osseo per malattia:

  • Emoglobina > 8 g/dL (può essere trasfusa)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000 /uL
  • Piastrine ≥ 100.000 / uL e trasfusione indipendente, definita come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 5 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.

• Per i pazienti con interessamento documentato del midollo osseo per malattia:

  • Emoglobina > 8 g/dL (può essere trasfusa)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 750 /uL
  • Piastrine ≥ 75.000 / uL e trasfusione indipendente, definito come non aver ricevuto una trasfusione di piastrine per almeno 5 giorni prima dell'emocromo che documenta l'idoneità.

• Funzione epatica:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per l'età (i pazienti con malattia di Gilbert nota possono essere presi in considerazione dopo aver discusso con il PI complessivo e se la bilirubina diretta è pari o inferiore al limite superiore della norma per l'età)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma (135 U/L) Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L
  • Albumina sierica > 2 g/dL

• Adeguata funzione pancreatica:

  --Lipasi < limite superiore della norma

• Funzione gastrointestinale adeguata:

  --Diarrea < grado 1 da CTCAE versione 5

• Fattori di coagulazione:

  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) < 1,5
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 volte il limite superiore della norma
• Per i pazienti che hanno laboratori prelevati tramite cateteri eparinizzati, è importante richiedere i valori assorbiti dall'eparina.

• Funzione cardiaca adeguata:

  --QTc < 480 ms

• Funzione renale:

  • Una creatinina sierica entro i limiti del protocollo basati su età/sesso.

O

• Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori ai valori massimi consentiti per età/sesso sopra indicati.
• In grado di deglutire capsule intatte (BMS-986158) o compresse (BMS-986378, noto anche come CC-90010).
• Il paziente (o genitore o rappresentante legalmente autorizzato, se minorenne) è in grado di comprendere e disposto a fornire il consenso informato, utilizzando una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.
• I partecipanti in età fertile o potenzialmente paterna devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante la loro partecipazione seguendo le indicazioni nell'Appendice H.

Criteri di esclusione:

• Precedente trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.

• I pazienti con tumori primitivi o metastatici del SNC non sono idonei per il braccio 1, ad eccezione di:

  --Pazienti con una storia di malattia metastatica del SNC che è stata resecata e/o irradiata senza evidenza di malattia attiva del SNC nei 3 mesi precedenti l'arruolamento; NOTA: i pazienti con tumori primitivi del SNC o tumori solidi con metastasi attive del SNC saranno idonei per il braccio 2.

• Pazienti che ricevono uno dei seguenti alimenti e farmaci proibiti:

  • Agenti elencati nell'Appendice B entro 7 giorni prima dell'iscrizione
  • Pompelmi o arance di Siviglia e/o loro succhi entro 7 giorni prima dell'iscrizione
  • Farmaci antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali ed eparine terapeutiche (eparina non frazionata o a basso peso molecolare) al momento dell'arruolamento. Nota: è consentito l'uso di eparina per mantenere la pervietà di un catetere centrale o periferico
  • Altri agenti sperimentali somministrati nell'ambito di un IND.
• Le partecipanti in gravidanza non verranno inserite in questo studio dato che gli effetti di BMS-986158 e BMS-986378 (CC-90010) sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un esame di gravidanza negativo documentato entro 24 ore prima della somministrazione.
• Le madri che allattano non sono ammissibili, poiché esiste un rischio sconosciuto di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con BMS-986158 o BMS-986378 (CC-90010).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BMS-986158 o BMS-986378 (CC-90010).
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con una storia nota di HIV, epatite B e/o epatite C (test non richiesti come parte dello screening).
• Pazienti con malattie o disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento di BMS-986158 o BMS-986378 (CC-90010), come occlusione intestinale o malattia infiammatoria intestinale.
• Per il braccio 1: pazienti con BSA < 0,3 m2 per tutti i livelli di dose eccetto il livello di dose -2 o -2i per i quali i pazienti con BSA < 0,71 m2 saranno esclusi a causa dei vincoli di arrotondamento della dose.
• Per il braccio 2: pazienti con BSA < 0,65 m2.