Duvelisibin ajoittainen annostelu hoidettaessa potilaita, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia tai pieni lymfosyyttinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Histologisesti tai virtaussytometrisesti vahvistettu B-CLL/pienen lymfosyyttisen lymfooman (SLL) diagnoosi National Cancer Institute - Working Groupin (NCI-WG) 1996 ohjeiden mukaisesti. Potilailta, joiden leukemiasoluissa ei ole CD23-ilmentymistä, tulee tutkia (ja EI todettu olevan) joko t(11;14)- tai sykliini D1-yli-ilmentymistä manttelisolulymfooman poissulkemiseksi.

• Osallistujat ovat saaneet >= 1 aiempaa kemoterapiaan tai immuunihoitoon perustuvan hoito-ohjelman tai kohdennettua hoitoa (esim. BTK:n [esim. ibrutinibi] tai BCL2:n [esim. venetoklaksi] estäjiä) annettuna >= 2 sykliä (>= 8 viikkoa oraaliset hoidot), ja heillä on joko dokumentoitu sairauden eteneminen tai ei ole ollut vastetta (eli stabiili sairaus [SD]) viimeisimpään hoito-ohjelmaan.

  • Huomautus: Henkilöt, jotka eivät siedä ibrutinibihoitoa, ja ne, jotka etenevät ibrutinibihoidossa, ovat kelvollisia, kunhan he täyttävät yllä olevat kriteerit.

• CLL/SLL-potilaiden on osoitettava aktiivinen sairaus, joka täyttää vähintään yhden kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) 2018 työpajan hoidon vaatimisen kriteerin:

  • Vähintään jokin seuraavista perustuslaillisista oireista:

    • Tahaton painonpudotus > 10 % seulonta edeltäneiden 6 kuukauden aikana.
    • Äärimmäinen väsymys (kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja).
    • Yli 100,5 Fahrenheit-astetta (F) yli 2 viikon ajan ilman merkkejä infektiosta.
    • Yöhikoilu ilman merkkejä infektiosta.
  • Todisteet etenevästä luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena.
  • Massiivinen (eli > 6 cm vasemman kylkimarginaalin alapuolella), progressiivinen tai oireinen splenomegalia.
  • Massiiviset solmut tai klusterit (eli halkaisijaltaan > 10 cm) tai etenevä lymfadenopatia.
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jonka lisääntyminen yli 50 % 2 kuukauden aikana, tai odotettu kaksinkertaistumisaika on alle 6 kuukautta.
  • Autoimmuuni anemia tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti kortikosteroideihin.
  • Oireellinen tai toiminnallinen ekstranodaalinen osallistuminen (esim. iho, munuaiset, keuhkot, selkäranka)
• Potilailla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyky = < 2.
• Suora bilirubiini = < 2 x normaalin laitoksen yläraja (ULN); ellei se johdu tunnetusta Gilbertin oireyhtymästä tai kompensoidusta hemolyysistä, joka johtuu suoraan CLL:stä (ennen tutkimuslääkkeen aloittamista).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) alle 2,5 x laitoksen ULN (ennen tutkimuslääkkeen aloittamista).
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (tai vaihtoehtoista yhtälöä laitosstandardin mukaan) >= 30 ml/min (ennen tutkimuslääkkeen aloittamista).
• Verihiutaleet >= 30 000/mm^3 verensiirrosta riippumatta, ei aktiivista verenvuotoa, ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 500/mm^3, paitsi jos syynä on luuytimessä esiintyvä sairaus (ennen tutkimuslääkkeen aloittamista).
• Osallistujan tulee kyetä nielemään tabletteja tai kapseleita. Osallistuja, jolla on jokin maha-suolikanavan sairaus, joka heikentää kykyä niellä, pidättää tai imeä lääkettä, ei ole kelvollinen.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 kuukaudessa peräkkäin yli 55-vuotiailla naisilla) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 72 vuoden sisällä tuntia ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään riittäviä ehkäisymenetelmiä ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 60 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

  • Hedelmällisessä iässä olevia ovat ne, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.
• Miesosallistujien on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 60 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi terapeuttinen toimenpide jollakin seuraavista:

  • Terapeuttiset syöpävasta-aineet 4 viikon sisällä;
  • Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä;
  • Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) estäjät (esim. ibrutinibi), BH3:a jäljittelevä venetoklaksi, lenalidomidi ja muu "kohdennettu" hoito - 6 puoliintumisajan sisällä (eli ibrutinibillä 36 tuntia)
  • Kaikki muu kemoterapia, sädehoito 3 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
  • PI3K-estäjät (idelalisibi, kopanlisibi tai mikä tahansa tutkittava PI3K-estäjä, mukaan lukien duvelisibi ja umbralisibi) milloin tahansa.
• Mikä tahansa aiempaan hoitoon liittyvä haittatapahtuma, joka ei ole toipunut arvoon = < 1.
• Kortikosteroidien krooninen käyttö yli 30 mg/vrk tai vastaavan annoksen.
• Allogeeninen kantasolusiirto viimeisen 12 kuukauden aikana tai meneillään oleva muu immunosuppressiohoito kuin prednisoni = < 10 mg/vrk (tai vastaava).
• Vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien käyttö viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista tai samanaikainen käyttö.
• Pneumokystiksen, herpes simplex -viruksen (HSV) tai herpes zosterin (varicella zoster -virus [VZV]) profylaktista hoitoa ei voida saada seulonnassa.

• Aiempi pahanlaatuisuus, paitsi:

  • Pahanlaatuisuus, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta ollut olemassa >= 2 vuotta ennen hoidon aloittamista nykyisessä tutkimuksessa;
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä;
  • Riittävästi hoidetut in situ -karsinoomat (esim. rinta-, kohdunkaulan-, ruokatorven jne.) ilman merkkejä sairaudesta;
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin "katso ja odota" -strategialla
• Hallitsematon immuunihemolyysi tai trombosytopenia (positiivinen suora antiglobuliinitesti hemolyysin puuttuessa tai immuunivälitteisiä sytopenioita ei sulje pois).
• Aiempi ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen hepatiitti B tai C.
• Krooninen maksasairaus historiassa.
• Suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian) 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä lääketieteellinen imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, krooniset sairaudet, jotka ilmenevät ripulina, refraktorisena pahoinvointina, oksenteluna tai muulla sairaudella, joka häiritsee merkittävästi lääkkeen imeytymistä.
• Aivohalvaus, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai kammioperäinen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä tai sydämentahdistinta viimeisten 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Lähtötilanteen QT-aika korjattu Friderician menetelmällä (QTcF) > 500 ms. (HUOM: kriteeri ei koske koehenkilöitä, joilla on oikea tai vasen nippuhaaralohko BBB).
• Aktiivinen hallitsematon infektio.
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Osallistuja on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia ennustetun tutkimuksen keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.