Прерывистое дозирование дувелисиба при лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Гистологически или проточной цитометрией подтвержден диагноз В-ХЛЛ/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) в соответствии с рекомендациями Национального института рака - Рабочая группа (NCI-WG) 1996 года. Пациентов, у которых отсутствует экспрессия CD23 на лейкозных клетках, следует обследовать (и обнаружить, что они НЕ имеют) гиперэкспрессии t(11;14) или циклина D1, чтобы исключить лимфому из клеток мантии.

• Участники прошли >= 1 предшествующий режим химиотерапии или иммунотерапии или таргетную терапию (например, ингибиторы BTK [например, ибрутиниб] или BCL2 [например, венетоклакс]), вводимые в течение >= 2 циклов (>= 8 недель для пероральная терапия), и у них либо было задокументировано прогрессирование заболевания, либо не было ответа (т. е. стабильное заболевание [SD]) на самый последний режим лечения.

  • Примечание. Лица с непереносимостью терапии ибрутинибом и лица с прогрессирующим течением лечения ибрутинибом имеют право на участие, если они удовлетворяют вышеуказанным критериям.

• Пациенты с ХЛЛ/ХЛЛ должны демонстрировать активное заболевание, соответствующее как минимум одному из критериев Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2018 г., требующих лечения:

  • Минимум любого из следующих конституциональных симптомов:

    • Непреднамеренная потеря веса > 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга.
    • Крайняя усталость (неспособность работать или выполнять обычные действия).
    • Лихорадка выше 100,5 градусов по Фаренгейту (F) в течение >= 2 недель без признаков инфекции.
    • Ночная потливость без признаков инфекции.
  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.
  • Массивная (т. е. > 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия.
  • Массивные узлы или скопления (то есть > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая лимфаденопатия.
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 месяцев.
  • Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.
  • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожи, почек, легких, позвоночника)
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2.
• Прямой билирубин = < 2 x установленный верхний предел нормы (ВГН); за исключением случаев известного синдрома Жильбера или компенсированного гемолиза, непосредственно связанного с ХЛЛ (до начала приема исследуемого препарата).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) менее чем в 2,5 раза превышает установленную ВГН (до начала приема исследуемого препарата).
• Расчетный клиренс креатинина (ККК) с использованием уравнения Кокрофта-Голта (или альтернативного уравнения в соответствии с установленным стандартом) >= 30 мл/мин (до начала приема исследуемого препарата).
• Тромбоциты >= 30 000/мм^3 независимо от трансфузионной поддержки, без активного кровотечения и абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 500/мм^3, за исключением случаев поражения костного мозга заболеванием (до начала приема исследуемого препарата).
• Участник должен уметь глотать таблетки или капсулы. Участник с любым желудочно-кишечным заболеванием, которое может ухудшить способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не имеет права.
• Женщины-участницы детородного возраста (определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались хирургической стерилизации или которые не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд для женщин старше 55 лет) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 лет. часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Участницы женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 60 дней после последней дозы исследуемой терапии.

  • Участницами с детородным потенциалом являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года без альтернативной медицинской причины.
• Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 60 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Предшествующее терапевтическое вмешательство с любым из следующего:

  • Терапевтические противораковые антитела в течение 4 недель;
  • Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель;
  • Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (БТК) (например, ибрутиниб), BH3-миметик венетоклакс, леналидомид и другая «таргетная» терапия - в течение 6 периодов полувыведения (т.е. 36 часов для ибрутиниба)
  • Все другие виды химиотерапии, лучевой терапии в течение 3 недель до начала терапии.
  • Ингибиторы PI3K (иделалисиб, копанлисиб или любой исследуемый ингибитор PI3K, включая дювелисиб и умбралисиб) в любое время.
• Любое нежелательное явление, связанное с предшествующей терапией, которое не восстановилось до степени =< 1.
• Хроническое применение кортикостероидов в дозе, превышающей преднизолон 30 мг/день или его эквивалент.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение последних 12 месяцев или текущая иммуносупрессивная терапия, кроме преднизолона < 10 мг/день (или эквивалент).
• Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 за одну неделю до начала исследуемого лечения или одновременно с ним.
• Невозможность профилактического лечения пневмоцистоза, вируса простого герпеса (ВПГ) или опоясывающего герпеса (вирус ветряной оспы [VZV]) при скрининге.

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение >= 2 лет до начала терапии в текущем исследовании;
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания;
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, молочной железы, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания;
  • Лечение бессимптомного рака предстательной железы с помощью стратегии «наблюдай и жди»
• Неконтролируемый иммунный гемолиз или тромбоцитопения (не являются исключением положительный прямой антиглобулиновый тест при отсутствии гемолиза или иммуноопосредованной цитопении в анамнезе).
• Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В или С в анамнезе.
• Хронические заболевания печени в анамнезе.
• Крупная операция (требующая общей анестезии) в течение 2 недель до начала терапии.
• Пациенты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на абсорбцию лекарственного средства.
• Инсульт, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или желудочковая аритмия в анамнезе, требующие медикаментозного лечения или кардиостимулятора в течение последних 6 месяцев до скрининга.
• Базовый интервал QT, скорректированный методом Фридериции (QTcF) > 500 мс. (ПРИМЕЧАНИЕ: критерий не применяется к субъектам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса BBB).
• Активная неконтролируемая инфекция.
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Участник беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.