Intermitterende dosering van Duvelisib bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Histologisch of flowcytometrie bevestigde de diagnose van B-CLL/klein lymfocytisch lymfoom (SLL) volgens de richtlijnen van het National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) uit 1996. Patiënten die geen CD23-expressie op hun leukemiecellen hebben, moeten worden onderzocht op (en GEEN overexpressie van t(11;14) of cycline D1 blijken te hebben, om mantelcellymfoom uit te sluiten.

• Deelnemers hebben >= 1 eerder op chemotherapie of immunotherapie gebaseerd regime of gerichte therapie (bijv. remmers van BTK [bijv. ibrutinib] of BCL2 [bijv. venetoclax]) ondergaan gedurende >= 2 cycli (>= 8 weken voor orale therapieën), en ofwel gedocumenteerde ziekteprogressie of geen respons (d.w.z. stabiele ziekte [SD]) hebben gehad op het meest recente behandelingsregime.

  • Opmerking: personen die ibrutinib-therapie niet verdragen en degenen die vooruitgang boeken op ibrutinib komen in aanmerking zolang ze aan de bovenstaande criteria voldoen.

• Patiënten met CLL/SLL moeten een actieve ziekte aantonen die voldoet aan ten minste 1 van de criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2018 voor behandeling:

  • Minimaal een van de volgende constitutionele symptomen:

    • Onbedoeld gewichtsverlies > 10% in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Extreme vermoeidheid (niet in staat om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren).
    • Koorts van meer dan 100,5 graden Fahrenheit (F) gedurende >= 2 weken zonder bewijs van infectie.
    • Nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie.
  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of trombocytopenie.
  • Massieve (d.w.z. > 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.
  • Massieve knopen of clusters (d.w.z. > 10 cm langste diameter) of progressieve lymfadenopathie.
  • Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden, of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden.
  • Auto-immuunanemie of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden.
  • Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijv. huid, nier, long, ruggengraat)
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2.
• Direct bilirubine =< 2 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); tenzij vanwege bekend syndroom van Gilbert of gecompenseerde hemolyse direct toe te schrijven aan CLL (voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) minder dan 2,5 x institutionele ULN (voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Geschatte creatinineklaring (CrCL) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (of een alternatieve vergelijking, volgens de institutionele standaard) >= 30 ml/min (vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Bloedplaatjes >= 30.000/mm^3 onafhankelijk van transfusieondersteuning, zonder actieve bloeding, en absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 500/mm^3, tenzij door betrokkenheid van de ziekte in het beenmerg (voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Deelnemer moet tabletten of capsules kunnen slikken. Een deelnemer met een gastro-intestinale aandoening die het vermogen om medicijnen te slikken, vast te houden of te absorberen zou verminderen, komt niet in aanmerking.
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan of die niet gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest voor vrouwen > 55 jaar) moeten binnen 72 jaar een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 60 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

  • Deelnemers in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar menstrueel zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis studietherapie tot 60 dagen na de laatste dosis studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapeutische interventie met een van de volgende:

  • Therapeutische antistoffen tegen kanker binnen 4 weken;
  • Radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken;
  • Remmers van Bruton-tyrosinekinase (BTK) (bijv. ibrutinib), BH3-mimetische venetoclax, lenalidomide en andere "gerichte" therapie - binnen 6 halfwaardetijden (d.w.z. 36 uur voor ibrutinib)
  • Alle andere chemotherapie, radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de therapie.
  • PI3K-remmers (idelalisib, copanlisib of een andere experimentele PI3K-remmer inclusief duvelisib en umbralisib) op elk moment.
• Elke bijwerking gerelateerd aan eerdere therapie die niet is hersteld tot graad =< 1.
• Chronisch gebruik van corticosteroïden boven prednison 30 mg/dag of het equivalent daarvan.
• Allogene stamceltransplantatie in de afgelopen 12 maanden, of lopende immunosuppressieve therapie anders dan prednison =< 10 mg/dag (of equivalent).
• Gebruik van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren in de week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of gelijktijdig.
• Niet in staat om profylactische behandeling te krijgen voor pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) of herpes zoster (varicella zoster virus [VZV]) bij screening.

• Geschiedenis van eerdere maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en geen bekende actieve ziekte aanwezig gedurende >= 2 jaar voorafgaand aan de start van de therapie in het huidige onderzoek;
  • Adequaat behandelde non-melanoma huidkanker of lentigo maligna (melanoma in situ) zonder bewijs van ziekte;
  • Adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. borst-, baarmoederhals-, slokdarm-, enz.) zonder tekenen van ziekte;
  • Asymptomatische prostaatkanker beheerd met "watch and wait"-strategie
• Ongecontroleerde immuunhemolyse of trombocytopenie (positieve directe antiglobulinetest in afwezigheid van hemolyse of voorgeschiedenis van immuungemedieerde cytopenieën zijn geen uitsluitingen).
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C.
• Geschiedenis van chronische leverziekte.
• Grote operatie (waarbij algehele anesthesie nodig is) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de therapie.
• Patiënten met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren.
• Geschiedenis van een beroerte, onstabiele angina, myocardinfarct of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie of een pacemaker nodig was in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Basislijn QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's methode (QTcF) > 500 ms. (LET OP: criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een rechter of linker bundeltakblok BBB).
• Actieve ongecontroleerde infectie.
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.