Intermittierende Duvelisib-Dosierung bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Histologisch oder Durchflusszytometrie bestätigte die Diagnose eines B-CLL/kleinen lymphatischen Lymphoms (SLL) gemäß den Richtlinien des National Cancer Institute – Working Group (NCI-WG) von 1996. Patienten, denen die CD23-Expression auf ihren Leukämiezellen fehlt, sollten auf eine t(11;14)- oder Cyclin-D1-Überexpression untersucht werden (und KEINE festgestellt werden), um ein Mantelzell-Lymphom auszuschließen.

• Die Teilnehmer haben sich >= 1 vorheriger Chemotherapie- oder Immuntherapie-basierter Behandlung oder zielgerichteter Therapie (z. B. BTK-Inhibitoren [z. B. Ibrutinib] oder BCL2 [z. B. Venetoclax]) unterzogen, die über >= 2 Zyklen (>= 8 Wochen für orale Therapien) und entweder eine dokumentierte Krankheitsprogression oder kein Ansprechen (d. h. stabile Krankheit [SD]) auf das letzte Behandlungsschema hatten.

  • Hinweis: Personen, die eine Ibrutinib-Therapie nicht vertragen, und Personen, die unter Ibrutinib Fortschritte machen, sind teilnahmeberechtigt, solange sie die oben genannten Kriterien erfüllen.

• Patienten mit CLL/SLL müssen eine aktive Erkrankung nachweisen, die mindestens eines der Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllt:

  • Mindestens eines der folgenden konstitutionellen Symptome:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.
    • Extreme Müdigkeit (nicht in der Lage zu arbeiten oder gewöhnliche Aktivitäten auszuführen).
    • Fieber von mehr als 100,5 Grad Fahrenheit (F) für >= 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion.
    • Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion.
  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie.
  • Massive (d. h. > 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie.
  • Massive Knoten oder Cluster (d. h. > 10 cm längster Durchmesser) oder progressive Lymphadenopathie.
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten.
  • Autoimmunanämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide anspricht.
  • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule)
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 haben.
• Direktes Bilirubin = < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); außer aufgrund eines bekannten Gilbert-Syndroms oder einer kompensierten Hämolyse, die direkt auf CLL zurückzuführen ist (vor Beginn der Studienmedikation).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) weniger als 2,5 x institutioneller ULN (vor Beginn der Studienmedikation).
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (oder einer alternativen Gleichung gemäß institutionellem Standard) >= 30 ml/min (vor Beginn der Studienmedikation).
• Thrombozyten >= 30.000/mm^3 unabhängig von der Transfusionsunterstützung, ohne aktive Blutung und absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 500/mm^3, außer aufgrund einer Krankheitsbeteiligung im Knochenmark (vor Beginn der Studienmedikation).
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Ein Teilnehmer mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, das Medikament zu schlucken, zurückzuhalten oder zu absorbieren, ist nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat oder bei Frauen > 55 Jahre nicht mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate auf natürliche Weise postmenopausal war) müssen innerhalb von 72 Jahren einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 60 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

  • Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder ohne alternative medizinische Ursache seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 60 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden:

  • Therapeutische Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 4 Wochen;
  • Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen;
  • Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) (z. B. Ibrutinib), BH3-Mimetikum Venetoclax, Lenalidomid und andere „zielgerichtete“ Therapien – innerhalb von 6 Halbwertszeiten (d. h. 36 Stunden für Ibrutinib)
  • Alle anderen Chemotherapien, Strahlentherapien innerhalb von 3 Wochen vor Therapiebeginn.
  • PI3K-Inhibitoren (Idelalisib, Copanlisib oder alle in der Erprobung befindlichen PI3K-Inhibitoren einschließlich Duvelisib und Umbralisib) jederzeit.
• Jedes unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie, das sich nicht auf Grad =< 1 erholt hat.
• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden über Prednison 30 mg/Tag oder dessen Äquivalent.
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 12 Monate oder laufende immunsuppressive Therapie außer Prednison = < 10 mg/Tag (oder Äquivalent).
• Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren in der Woche vor Beginn der Studienbehandlung oder gleichzeitig.
• Keine prophylaktische Behandlung für Pneumocystis, Herpes-simplex-Virus (HSV) oder Herpes zoster (Varicella-Zoster-Virus [VZV]) beim Screening erhalten.

• Geschichte der früheren Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte bösartige Erkrankung und keine bekannte aktive Erkrankung seit >= 2 Jahren vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie;
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung;
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. Brust-, Gebärmutterhals-, Speiseröhrenkrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung;
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie (positiver direkter Antiglobulintest ohne Hämolyse oder immunvermittelte Zytopenien in der Anamnese sind keine Ausschlüsse).
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C.
• Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung.
• Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Therapie.
• Patienten mit klinisch signifikanten Erkrankungen wie Malabsorption, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen manifestieren, die die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen.
• Vorgeschichte von Schlaganfall, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie, die innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine Medikation oder einen Schrittmacher erfordert.
• Baseline-QT-Intervall, korrigiert mit der Fridericia-Methode (QTcF) > 500 ms. (HINWEIS: Kriterium gilt nicht für Probanden mit Rechts- oder Linksschenkelblock BBB).
• Aktive unkontrollierte Infektion.
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.