Intermitterende Duvelisib-dosering ved behandling av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnosen B-CLL/små lymfatiske lymfomer (SLL) i henhold til National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) retningslinjer fra 1996. Pasienter som mangler CD23-ekspresjon på leukemicellene sine bør undersøkes for (og IKKE ha) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspresjon, for å utelukke mantelcellelymfom.

• Deltakerne har gjennomgått >= 1 tidligere kjemoterapibasert eller immunterapibasert regime eller målrettet behandling (f.eks. hemmere av BTK [f.eks. ibrutinib], eller BCL2 [f.eks. venetoclax]) administrert i >= 2 sykluser (>= 8 uker for orale terapier), og har hatt enten dokumentert sykdomsprogresjon eller ingen respons (dvs. stabil sykdom [SD]) på det siste behandlingsregimet.

  • Merk: Personer som ikke tåler ibrutinib-behandling og de som utvikler seg med ibrutinib er kvalifisert så lenge de tilfredsstiller kriteriene ovenfor.

• Pasienter med CLL/SLL må demonstrere aktiv sykdom som oppfyller minst 1 av kriteriene for International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 for å kreve behandling:

  • Et minimum av ett av følgende konstitusjonelle symptomer:

    • Utilsiktet vekttap > 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening.
    • Ekstrem tretthet (ikke i stand til å jobbe eller utføre vanlige aktiviteter).
    • Feber på over 100,5 grader Fahrenheit (F) i >= 2 uker uten tegn på infeksjon.
    • Nattesvette uten tegn på infeksjon.
  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi eller trombocytopeni.
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i lengste diameter) eller progressiv lymfadenopati.
  • Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode, eller en forventet doblingstid på mindre enn 6 måneder.
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider.
  • Symptomatisk eller funksjonell ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, ryggrad)
• Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Direkte bilirubin =< 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN); med mindre på grunn av kjent Gilberts syndrom eller kompensert hemolyse som direkte kan tilskrives KLL (før start av studiemedikament).
• Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) mindre enn 2,5 x institusjonell ULN (før start av studiemedikament).
• Estimert kreatininclearance (CrCL) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (eller en alternativ ligning, per institusjonell standard) >= 30 ml/min (før start av studiemedikament).
• Blodplater >= 30 000/mm^3 uavhengig av transfusjonsstøtte, uten aktiv blødning og absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 500/mm^3, med mindre det skyldes sykdomsinvolvering i benmargen (før start av studiemedikament).
• Deltaker må kunne svelge tabletter eller kapsler. En deltaker med en gastrointestinal sykdom som vil svekke evnen til å svelge, beholde eller absorbere stoffet er ikke kvalifisert.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder (definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder for kvinner > 55 år) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 år. timer før du mottar den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke adekvate prevensjonsmetoder fra den første dosen av studieterapien til 60 dager etter den siste dosen av studieterapien.

  • Deltakere i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år uten en alternativ medisinsk årsak.
• Mannlige deltakere må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til og med 60 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapeutisk intervensjon med noen av følgende:

  • Terapeutiske antikreftantistoffer innen 4 uker;
  • Radio- eller toksin-immunkonjugater innen 10 uker;
  • Hemmere av Bruton tyrosinkinase (BTK) (f.eks. ibrutinib), BH3-mimetisk venetoklaks, lenalidomid og annen "målrettet" terapi - innen 6 halveringstider (dvs. 36 timer for ibrutinib)
  • All annen kjemoterapi, strålebehandling innen 3 uker før behandlingsstart.
  • PI3K-hemmere (idelalisib, copanlisib eller en hvilken som helst PI3K-hemmer, inkludert duvelisib og umbralisib) når som helst.
• Enhver uønsket hendelse relatert til tidligere behandling som ikke har kommet seg til grad =< 1.
• Kronisk bruk av kortikosteroider i overkant av prednison 30 mg/dag eller tilsvarende.
• Allogen stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 12 måneder, eller pågående immunsuppressiv behandling annet enn prednison =< 10 mg/dag (eller tilsvarende).
• Bruk av sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer i løpet av én uke før oppstart av studiebehandling eller samtidig.
• Kan ikke motta profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex-virus (HSV) eller herpes zoster (varicella zoster-virus [VZV]) ved screening.

• Historie med tidligere malignitet unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 2 år før oppstart av behandling i gjeldende studie;
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom;
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. bryst, cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom;
  • Asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
• Ukontrollert immunhemolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær av hemolyse eller historie med immunmedierte cytopenier er ikke utelukkelser).
• Anamnese med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B eller C.
• Historie med kronisk leversykdom.
• Større operasjon (som krever generell anestesi) innen 2 uker før behandlingsstart.
• Pasienter med klinisk signifikant medisinsk tilstand av malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kroniske tilstander som manifesterer seg med diaré, refraktær kvalme, oppkast eller en hvilken som helst annen tilstand som i betydelig grad vil forstyrre legemiddelabsorpsjonen.
• Anamnese med slag, ustabil angina, hjerteinfarkt eller ventrikulær arytmi som krever medisinering eller pacemaker i løpet av de siste 6 månedene før screening.
• Baseline QT-intervall korrigert med Fridericias metode (QTcF) > 500 ms. (MERK: kriteriet gjelder ikke for emner med høyre eller venstre grenblokk BBB).
• Aktiv ukontrollert infeksjon.
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Deltakeren er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.