间歇性 Duvelisib 给药治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者

纳入标准：

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 根据 National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) 1996 指南，组织学或流式细胞术证实了 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的诊断。 白血病细胞上缺乏 CD23 表达的患者应检查（发现没有）t(11;14) 或细胞周期蛋白 D1 过度表达，以排除套细胞淋巴瘤。

• 参与者已接受 >= 1 次基于化疗或基于免疫疗法的方案或靶向治疗（例如，BTK 抑制剂 [例如，ibrutinib] 或 BCL2 [例如，venetoclax]）给药 >= 2 个周期（>= 8 周口服疗法），并且已经记录了疾病进展或对最近的治疗方案没有反应（即疾病稳定 [SD]）。

  • 注意：对 ibrutinib 疗法不耐受的个体和使用 ibrutinib 治疗取得进展的个体只要满足上述标准，就有资格参加。

• CLL/SLL 患者必须证明活动性疾病至少满足国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 2018 年要求治疗的标准之一：

  • 至少有以下任何一种体质症状：

    • 筛选前 6 个月内体重意外下降 > 10%。
    • 极度疲劳（无法工作或进行日常活动）。
    • 发热超过 100.5 华氏度 (F) 且持续 >= 2 周且无感染证据。
    • 无感染证据的盗汗。
  • 进行性骨髓衰竭的证据表现为贫血或血小板减少症的发展或恶化。
  • 大量（即左肋缘以下 > 6 厘米）、进行性或有症状的脾肿大。
  • 巨大的淋巴结或簇（即最长直径 > 10 厘米）或进行性淋巴结肿大。
  • 进行性淋巴细胞增多，在 2 个月内增加 > 50%，或预计倍增时间少于 6 个月。
  • 对皮质类固醇反应不佳的自身免疫性贫血或血小板减少症。
  • 有症状或功能性结外受累（如皮肤、肾脏、肺、脊柱）
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 =< 2。
• 直接胆红素 =< 2 x 机构正常上限 (ULN)；除非由于已知的吉尔伯特综合征或直接归因于 CLL 的代偿性溶血（在开始研究药物之前）。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 低于机构 ULN 的 2.5 倍（开始研究药物之前）。
• 使用 Cockcroft-Gault 方程（或替代方程，根据机构标准）估计的肌酐清除率 (CrCL) >= 30 mL/min（在开始研究药物之前）。
• 血小板 >= 30,000/mm^3，独立于输血支持，无活动性出血，中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 500/mm^3，除非是由于疾病累及骨髓（在开始研究药物之前）。
• 参与者必须能够吞服药片或胶囊。 患有任何会损害吞咽、保留或吸收药物能力的胃肠道疾病的参与者不符合资格。
• 有生育能力的女性参与者（定义为未接受手术绝育或未自然绝经至少连续 12 个月且年龄 > 55 岁的女性参与者）必须在 72 周内尿液或血清妊娠试验呈阴性在接受第一剂研究药物之前的几个小时。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 有生育能力的女性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 60 天内使用适当的避孕方法。

  • 有生育能力的参与者是指那些没有经过手术绝育或没有其他医学原因没有月经超过 1 年的人。
• 男性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 60 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 先前的治疗干预有以下任何一项：

  • 4周内产生治疗性抗癌抗体；
  • 10 周内的放射性或毒素免疫偶联物；
  • 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂（例如依鲁替尼）、BH3 模拟维奈托克、来那度胺和其他“靶向”疗法 - 在 6 个半衰期内（即依鲁替尼为 36 小时）
  • 开始治疗前 3 周内进行所有其他化疗、放疗。
  • 随时使用 PI3K 抑制剂（idelalisib、copanlisib 或任何在研 PI3K 抑制剂，包括 duvelisib 和 umbralisib）。
• 与既往治疗相关但尚未恢复至等级 =< 1 的任何不良事件。
• 长期使用超过泼尼松 30 毫克/天或同等剂量的皮质类固醇。
• 在过去 12 个月内进行过同种异体干细胞移植，或正在进行的除泼尼松以外的免疫抑制治疗 =< 10 毫克/天（或等效剂量）。
• 在开始研究治疗或联合治疗前一周使用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
• 在筛选时无法接受肺孢子虫、单纯疱疹病毒 (HSV) 或带状疱疹（水痘带状疱疹病毒 [VZV]）的预防性治疗。

• 既往恶性肿瘤病史除外：

  • 在当前研究开始治疗之前，以治愈为目的治疗的恶性肿瘤且没有已知的活动性疾病存在 >= 2 年；
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑（原位黑色素瘤）得到充分治疗；
  • 原位癌（例如，乳腺癌、宫颈癌、食道癌等）得到充分治疗，没有疾病证据；
  • 无症状前列腺癌采用“观察和等待”策略进行管理
• 不受控制的免疫性溶血或血小板减少症（没有溶血或免疫介导的血细胞减少症病史的直接抗球蛋白阳性试验不排除）。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或活动性乙型或丙型肝炎。
• 慢性肝病史。
• 开始治疗前 2 周内进行过大手术（需要全身麻醉）。
• 患有吸收不良、炎症性肠病、表现为腹泻的慢性病症、难治性恶心、呕吐或任何其他会显着影响药物吸收的病症的具有临床意义的医学病症的患者。
• 在筛选前的最后 6 个月内有中风、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或室性心律失常的病史，需要药物治疗或安装起搏器。
• 使用 Fridericia 方法校正的基线 QT 间期 (QTcF) > 500 毫秒。 （注意：标准不适用于具有右或左束支传导阻滞 BBB 的受试者）。
• 活动性不受控制的感染。
• 会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社交情况。
• 参与者怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一剂试验治疗后的 120 天。