Przerywane dawkowanie duwelisibu w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej potwierdzone rozpoznanie B-CLL/chłoniaka z małych limfocytów (SLL) zgodnie z wytycznymi National Cancer Institute - Working Group (NCI-WG) 1996. Pacjenci z brakiem ekspresji CD23 na komórkach białaczkowych powinni zostać zbadani (i wykryci, że NIE mają) nadekspresji t(11;14) lub cykliny D1, aby wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza.

• Uczestnicy przeszli wcześniej >= 1 schemat chemioterapii lub immunoterapii lub terapię celowaną (np. inhibitory BTK [np. ibrutynib] lub BCL2 [np. wenetoklaks]) podawaną przez >= 2 cykle (>= 8 tygodni w terapie doustne) i mieli udokumentowaną progresję choroby lub brak odpowiedzi (tj. stabilizacja choroby [SD]) na najnowszy schemat leczenia.

  • Uwaga: Osoby nietolerujące leczenia ibrutynibem oraz osoby, u których nastąpiła progresja podczas leczenia ibrutynibem, kwalifikują się, o ile spełniają powyższe kryteria.

• Pacjenci z PBL/SLL muszą wykazywać aktywną chorobę spełniającą co najmniej 1 z kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 kwalifikujących do leczenia:

  • Co najmniej jeden z następujących objawów ogólnoustrojowych:

    • Niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Ekstremalne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności).
    • Gorączka powyżej 100,5 stopnia Fahrenheita (F) przez >= 2 tygodnie bez oznak infekcji.
    • Nocne poty bez oznak infekcji.
  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości.
  • Masywna (tj. > 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia.
  • Masywne węzły lub skupiska (tj. > 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca limfadenopatia.
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia liczby limfocytów poniżej 6 miesięcy.
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy.
  • Objawowe lub czynnościowe zajęcie pozawęzłowe (np. skóra, nerki, płuca, kręgosłup)
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Bilirubina bezpośrednia =< 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN); chyba że z powodu znanego zespołu Gilberta lub wyrównanej hemolizy, którą można bezpośrednio przypisać PBL (przed rozpoczęciem stosowania badanego leku).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) poniżej 2,5 x ULN w placówce (przed rozpoczęciem podawania badanego leku).
• Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCL) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (lub równania alternatywnego, zgodnie ze standardem instytucji) >= 30 ml/min (przed rozpoczęciem badania leku).
• Płytki krwi >= 30 000/mm^3 niezależnie od wspomagania transfuzji, bez aktywnego krwawienia i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 500/mm^3, chyba że z powodu zajęcia szpiku kostnego przez chorobę (przed rozpoczęciem podawania badanego leku).
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki lub kapsułki. Uczestnik z jakąkolwiek chorobą żołądkowo-jelitową, która mogłaby upośledzać zdolność połykania, zatrzymywania lub wchłaniania leku, nie kwalifikuje się.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej lub która nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy dla kobiet > 55 lat) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 60 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

  • Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej.
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 60 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z którymkolwiek z poniższych:

  • Terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni;
  • Immunokoniugaty promieniotwórcze lub toksynowe w ciągu 10 tygodni;
  • Inhibitory kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) (np. ibrutynib), wenetoklaks naśladujący BH3, lenalidomid i inne „ukierunkowane” terapie – w ciągu 6 okresów półtrwania (tj. 36 godzin dla ibrutynibu)
  • Wszystkie inne chemioterapia, radioterapia w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
  • Inhibitory PI3K (idelalisib, copanlisib lub jakikolwiek badany inhibitor PI3K, w tym duvelisib i umbralisib) w dowolnym momencie.
• Każde zdarzenie niepożądane związane z wcześniejszą terapią, które nie powróciło do stopnia =< 1.
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 30 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika.
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub trwająca terapia immunosupresyjna inna niż prednizon =< 10 mg/dobę (lub odpowiednik).
• Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem leczenia badanego lub jednocześnie.
• Nie można otrzymać profilaktycznego leczenia pneumocystis, wirusa opryszczki pospolitej (HSV) lub półpaśca (wirus ospy wietrznej i półpaśca [VZV]) podczas badań przesiewowych.

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem terapii w bieżącym badaniu;
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby;
  • Odpowiednio leczone raki in situ (np. piersi, szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby;
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość (dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy braku hemolizy lub cytopenii o podłożu immunologicznym w wywiadzie nie stanowią wykluczeń).
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynne zapalenie wątroby typu B lub C.
• Historia przewlekłej choroby wątroby.
• Duży zabieg chirurgiczny (wymagający znieczulenia ogólnego) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
• Pacjenci z klinicznie istotnym stanem chorobowym polegającym na złym wchłanianiu, nieswoistym zapaleniu jelit, stanach przewlekłych objawiających się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub innymi stanami, które znacząco zakłócają wchłanianie leku.
• Historia udaru mózgu, niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego lub komorowych zaburzeń rytmu wymagających leczenia lub rozrusznika serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Wyjściowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) > 500 ms. (UWAGA: kryterium nie dotyczy osób z blokiem BBB prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa).
• Aktywna niekontrolowana infekcja.
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią, spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.